2022 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of mechanosensitive ion channels in muscle regeneration and functions
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22H03484
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
原 雄二 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60362456)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内田 邦敏 静岡県立大学, 食品栄養科学部, 准教授 (20581135)
鈴木 美希 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (00740200)
村上 光 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (50963518)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 機械受容イオンチャネル / 骨格筋再生 / 筋幹細胞（筋衛星細胞） |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨格筋線維は成体でも極めて高い再生能を有しており、過剰な力負荷に伴う筋線維へのダメージに応じて筋線維を新生することで、骨格筋機能のみならず全身の恒常性を維持している。本研究では、筋再生を担う筋幹細胞がいかに活性化され、筋芽細胞の産生を経て筋線維の新生がもたらされるのかということに着目し研究を進めてきた。特に筋再生過程における「物理的な力感知に関わるイオンチャネル群（機械受容イオンチャネル）」を中心として、細胞力覚機構の役割解明を通じ、細胞力覚機構がいかに幹細胞の機能調節を行い、筋再生過程を統御し筋恒常性を維持するか解明を目指してきた。
当該年度は、これまでの研究の継続として、膜張力感知イオンチャネルPIEZO1に着目した。その結果、PIEZO1は骨格筋幹細胞に高く発現し、遺伝子改変マウスの作出・解析により、筋幹細胞特異的欠損マウスでは、筋再生の遅延が認められた。さらに単離筋幹細胞の解析により、PIEZO1イオンチャネルは筋幹細胞の増殖過程に深く関与すること、さらにPIEZO1は筋幹細胞の分裂過程に中央体部分に集積し、低分子量Gタンパク質Rho依存的に細胞分裂の進行に重要な役割を果たすことを見出した（Hirano et al., Life Sci., Alliance, 2022）。さらに筋幹細胞に発現する機械受容イオンチャネルについて、発現を検討を行ったところ、複数のイオンチャネルの発現が認められた。それらの遺伝子改変マウスを作出し、解析を行ったところ、TRPイオンチャネルファミリーに属するイオンチャネルの一つが、筋再生に重要な役割を果たすことを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの結果、機械受容イオンチャネルPIEZO1とともに、筋幹細胞におけるイオンチャネルの機能的な多様性について検討を行ってきた。前年度は候補チャネル群の遺伝子欠損マウスの作出にやや遅れが見られたものの、現在は作出に成功しており、おおむね順調に進展しており、最終年度にてさらなる実験とともに、論文化を進める予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度にて、機械受容イオンチャネル群の遺伝子欠損マウスの解析を終了させる。筋損傷後の再生能について、組織学的解析とともに、単離筋幹細胞の性状解析（筋幹細胞の増殖能、分裂能、分化能等）を検討する。また遺伝子レベルの解析としてRNA-seq解析を行い、それぞれのイオンチャネル群がいかなる機能を有するのか解明する。また、筋疾患モデルマウスmdxとの掛け合わせにより、筋疾患に対する機械受容チャネル群の役割解明を行う。これらの研究を遂行し、論文化を図る。
遺伝子欠損マウスの解析とともに、イオンチャネルに対する既知のアゴニスト、アンタゴニストを用いて筋再生への影響を検討することで、筋再生、筋萎縮、筋疾患に対する創薬研究についても推進したい。
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