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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Regulation of the release of DAMPs from membrane damage-inducing cell death

Research Project

Project/Area Number 23H02707
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

中野 裕康  東邦大学, 医学部, 教授 (70276476)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 寺井 健太  京都大学, 医学研究科, 准教授 (20616073)
白崎 善隆  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任助教 (70469948)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
KeywordsDAMPs / imaging / HMGB1 / IL-33 / LCI-S / apoptosis / necroptosis / pyroptosis
Outline of Annual Research Achievements

1) HMGB1の放出をin vitroおよびin vivoでlive cell imagingにより可視化することで、DAMPs放出の調節機構を明らかにするために、HMGB1-mCherryトランスジェニック(Tg)マウスを樹立した。樹立したマウス由来の腹腔マクロファージや胎児線維芽細胞を用いてHMGB1-mCherryとIL-1betaの放出機構をLCI-Sにより解析した。その結果アポトーシス、ネクロプトーシス,パイロトーシス細胞から放出されるHMGB1-mCherryの放出のkineticsにはburst modeとsustained modeの2種類が存在することが明らかとなった。さらに興味深いことに同時に測定したIL-1betaの放出には単一モードしかなく、このことはHMGB1の2種類の放出モードを決定しているのは、細胞膜の損傷の程度や細胞死様式ではなく、HMGB1分子自体の特性によっている可能性が示唆された。
2) 多光子顕微鏡を用いてシスプラチン投与腎障害におけるHMGB1-mCherryの放出とGr-1陽性の好中球の動態をimagingしたところ、核内HMG B1-mCherryのシグナルの低い部位にGr-1陽性好中球が浸潤する傾向が認められた。
3) IL-33の放出を解析するために、IL-33-mCherryを恒常的に発現するマクロファージや線維芽細胞、さらに2型肺胞上皮細胞株を樹立した。IL-33-mCherryの放出はアポトーシス、ネクロプトーシスおよびパイロトーシス細胞で認められた。LCI-Sを用いた解析から、細胞膜障害とIL-33-mCherryの細胞外への放出は必ずSYTOX陽性後(つまり細胞膜障害後)の細胞でのみ認められたことから、少なくとも我々の検討した範囲では、生細胞からIL-33が放出される可能性は低いと考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

HMGB1-mCherry Tgマウスのin vivoでの解析も順調に進んでおり、HMGB1の細胞死に伴う放出のモードに二つあることの理由が、HMGB1の分子状態に起因するという新しい可能性を見出した。またIL-33-mCherry発現細胞株を用いた実験は順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画には予定していなかったシスプラチン誘導腎障害モデルに、HMGB1に対する中和抗体を投与し、HMGB1の好中球浸潤への因果関係を明らかにする予定である。

  • Research Products

    (17 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Monash University/WEHI(オーストラリア)

    • Country Name
      AUSTRALIA
    • Counterpart Institution
      Monash University/WEHI
  • [Int'l Joint Research] Goethe University/Koln University/University Hospital Frunkfurt(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      Goethe University/Koln University/University Hospital Frunkfurt
  • [Int'l Joint Research] University of Pavia(イタリア)

    • Country Name
      ITALY
    • Counterpart Institution
      University of Pavia
  • [Journal Article] SDHAF1 confers metabolic resilience to aging hematopoietic stem cells by promoting mitochondrial ATP production2024

    • Author(s)
      Watanuki S, Kobayashi H, Sugiura Y, Yamamoto M, Karigane D, Shiroshita K, Sorimachi Y, Morikawa M, Fujita S, Shide K, Haraguchi M, Tamaki S, Mikawa T, Kondoh H, Nakano H, Sumiyama K, Nagamatsu G, Goda N, Okamoto S, Nakamura-Ishizu A, Shimoda K, Suematsu M, Suda T, Takubo K.
    • Journal Title

      Cell Stem Cell

      Volume: in press Pages: not determined

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Necroptosis and Its Involvement in Various Diseases2024

    • Author(s)
      Nakano Hiroyasu
    • Journal Title

      Adv Exp Med Biol

      Volume: 1444 Pages: 129~143

    • DOI

      10.1007/978-981-99-9781-7_9

  • [Journal Article] Fibroblast growth factor 18 stimulates the proliferation of hepatic stellate cells, thereby inducing liver fibrosis2023

    • Author(s)
      Tsuchiya Y, Seki T, Kobayashi K, Komazawa-Sakon S, Shichino S, Nishina T, Fukuhara K, Ikejima K, Nagai H, Igarashi Y, Ueha S, Oikawa A, Tsurusaki S, Yamazaki S, Nishiyama C, Mikami T, Yagita H, Okumura K, Kido T, Miyajima A, Matsushima K, Imasaka M, Araki K, Imamura T, Ohmuraya M, Tanaka M, Nakano H.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Pages: 6304

    • DOI

      10.1038/s41467-023-42058-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A high-sensitivity ELISA for detection of human FGF18 in culture supernatants from tumor cell lines2023

    • Author(s)
      Tsuchiya Y, Komazawa-Sakon S, Tanaka M, Kanokogi T, Moriwaki K, Akiba H, Yagita H, Okumura K, Entzminger KC, Okumura CJ, Maruyama T, Nakano H.
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 675 Pages: 71~77

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.06.070

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Interleukin-11を介した大腸恒常性維持機構の解明2023

    • Author(s)
      仁科隆史, 出口裕, 河内美香, 陳茜愉, 山﨑創, 三上哲夫, 中野裕康
    • Organizer
      第31回日本 Cell Death 学会学術集会
  • [Presentation] Live cell imaging of necroptosis2023

    • Author(s)
      Hiroyasu Nakano
    • Organizer
      3rd Japan-Australia meeting on cell death
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 細胞死による生体応答制御2023

    • Author(s)
      中野裕康
    • Organizer
      第38回老化促進モデルマウス学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] 腸上皮細胞におけるIκBζの役割:IL-17応答性の遺伝子発現を介した腸内細菌叢の調節と自己免疫疾患の抑制2023

    • Author(s)
      山﨑創, 猪原直弘, 大村谷昌樹, 恒岡洋右, 八木田秀雄, 片桐翔治, 仁科隆史, 三上哲夫, 中野裕康
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
  • [Presentation] Unraveling the Role of IL-11-Producing Fibroblasts in Colon Homeostasis2023

    • Author(s)
      Takashi Nishina, Yutaka Deguchi, Hidemi Eguchi, Maika Ozeki, Xiyu Chen, Soh Yamazaki, Tetuo Mikami, Hiroyasu Nakano
    • Organizer
      The 46th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • [Presentation] FRETバイオセンターSMARTを用いたネクロプトーシスの生体イメージング2023

    • Author(s)
      中野裕康
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Invited
  • [Presentation] Fibroblast growth factor 18 stimulates the proliferation of hepatic stellate cells, thereby inducing liver fibrosis2023

    • Author(s)
      Takao Seki, Yuichi Tsuchiya, Shigeyuki Shichino, Takashi Nishina, Soh Yamazaki, Kouji Matsushima, Hideo Yagita, Ko Okumura, Minoru Tanaka, Hiroyasu Nakano
    • Organizer
      第52回免疫学会学術集会
  • [Remarks] 東邦大学医学部生化学講座 ラボ専用

    • URL

      https://tohobiochemi.jp

  • [Remarks] 東邦大学医学部生化学講座 大学共通

    • URL

      https://www.toho-u.ac.jp/med/lab/lab_biochemi/lab_biochemi.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 1.線維芽細胞増殖因子18の測定方法および想定用試薬2023

    • Inventor(s)
      中野裕康、土屋勇一、田中正人
    • Industrial Property Rights Holder
      中野裕康、土屋勇一、田中正人
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2023/030654
    • Overseas

URL: 

Published: 2024-12-25  

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