2015 Fiscal Year Annual Research Report
医薬品の体内動態の種差：ＰＥＴマイクロドーズ臨床試験による研究
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24229008
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
畑澤 順 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70198745)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下瀬川 恵久 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座教授 (30370258)
加藤 弘樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20448054)
渡部 直史 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90648932)
金井 泰和 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (60397643)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | マイクロドーズ / PET / ドネペジル / アセチルコリンエステラーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度はこれまで種差が確認された腫瘍PETトレーサー(F-18 FBPA)と抗アルツハイマー病治療約(C-11 Donepezil)について、さらに詳細な検討を行った。
FBPAについては、全身臓器ならびに腫瘍の集積動態にどのようなトランスポーターが関与しているかについての細胞および小動物を用いた基礎的検討、またDonepezilについてはマイクロドーズと薬理量内服時に変化が認められるかについてヒトでの血漿中濃度を含めた解析検討を行った。
1) FBPAはホウ素を含む人工アミノ酸化合物であり、ホウ素中性子捕捉療法の治療前検討で用いられている。正常組織への集積が低く、腫瘍に高集積を示すことがわかっていたが、具体的な集積機序は明らかになっていなかった。またヒトでは腎排泄系以外には高集積を認めないが、ラットでは膵臓にも高集積を認めることを我々は報告している(K.Hanaoka, et al. 2014)。今回、FBPAの集積にどのようなアミノ酸トランスポーターが関与しているかをHEK293細胞およびラットでのPETを用いた動態を詳細に検討した結果、癌細胞型アミノ酸トランスポーターLAT1への選択性が高いことがわかった。このFBPAのLAT1選択性が集積の種差に影響している可能性が示唆される。
2) 事前に書面にて同意の得られた健常ボランティア(4名)について、C-11 donepezil micro dope PETの実施前に塩酸ドネペジルの1mgあるいは30μgを経口内服を行い、内服なしのボランティア群(10名)との比較を行った。内服群では経口投与量と血漿中donepezil濃度の有意な相関関係を認めた。しかし、PETでの全身の集積動態については1mg内服群、30μg内服群、control群の間に有意な差を認めなかった。これらの結果よりmicro-dose PETでは薬理量内服時の分布を反映することが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒトと小動物の医薬品の種差に関して、ヒトでの薬理量内服時の血中濃度を考慮したマイクロドーズPETの詳細な解析を行う一方で、アミノ酸トレーサーにおけるトランスポーターの選択性を評価し、種差の原因を明らかにしようとしている。これまでの研究を元にさらに詳細な検討を行うことで計画は順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
FBPAの集積動態について、担癌モデル動物と担癌患者での腫瘍への集積の違い、ヒトと小動物の全身臓器分布の違いについて、さらなる詳細な検討を行う予定である。また他の創薬候補化合物やPETトレーサーについても種差の原因となる集積機序の解明を目指していく方向で研究を予定している。
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[Journal Article] Myocardial energy provision is preserved by increased utilization of glucose and ketone bodies in CD36 knockout mice.2015
Author(s)
Nakatani K, Watabe T, Masuda D, Imaizumi M, Shimosegawa E, Kobayashi T, Sairyo M, Zhu Y, Okada T, Kawase R, Nakaoka H, Naito A, Ohama T, Koseki M, Oka T, Akazawa H, Nishida M, Komuro I, Sakata Y, Hatazawa J, Yamashita S.
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Journal Title
Metabolism.
Volume: 69
Pages: 1165-1174
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cell-sheet Therapy with Omentopexy Promotes Arteriogenesis and Improves Coronary Circulation Physiology in Failing Heart.2015
Author(s)
Kainuma S, Miyagawa S, Fukushima S, Pearson J, Chen YC, Saito A, Harada A, Shiozaki M, Iseoka H, Watabe T, Watabe H, Horitsugi G, Ishibashi M, Ikeda H, Tsuchimochi H, Sonobe T, Fujii Y, Naito H, Umetani K, Shimizu T, Okano T, Kobayashi E, Daimon T, Ueno T, Kuratani T, Toda K, Takakura N, Hatazawa J, Shirai M, Sawa Y.
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Journal Title
Mol Ther.
Volume: 23
Pages: 374-386
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Dynamic whole body distribution of FBPA in humans studied with 3D PET/CT.2015
Author(s)
Isohashi K, Shimosegawa E, Kato H, Horitsugi G, Naka S, Kanai Y, Mochida I, Watabe T, Tatsumi M, Hatazawa J.
Organizer
The 28th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine (EANM2015)
Place of Presentation
CCH-Congress Center Hamburg, Germany
Year and Date
2015-10-10 – 2015-10-14
Int'l Joint Research
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[Presentation] Evaluation of the amino acid transporter: comparison study between FBPA and BPA in vitro.2015
Author(s)
Ikeda H, Watabe T, Nagamori S, Tanaka Y, Wiriyasermkul P, Kanai Y, Naka S, Shimosegawa E, Kanai Y, Hatazawa J.
Organizer
Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging's 62th Annual Meeting (SNMMI 2015)
Place of Presentation
Baltimore Convention Center, U.S.A.
Year and Date
2015-06-06 – 2015-06-10
Int'l Joint Research
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[Presentation] Longitudinal evaluation of glial activation after18F-DPA714 PET imaging in mice.2015
Author(s)
Watabe T, Hosomi S, Kanai Y, Ikeda H, Matsunaga K, Aoki M, Shimosegawa E, Shimadzu T, Yamashita T, Hatazawa J.
Organizer
Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging's 62th Annual Meeting (SNMMI 2015)
Place of Presentation
Baltimore Convention Center, U.S.A.
Year and Date
2015-06-06 – 2015-06-10
Int'l Joint Research
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[Presentation] Stem cell implantation therapy improves myocardial oxygen consumption after myocardial infarction in pigs: 11C-acetate PET with dobutamine stress.2015
Author(s)
Horitsugi G, Ishida M, Watabe T, Miyagawa S, Kanai Y, Ikeda H, Matsunaga K, Shimosegawa E, Sawa Y, Hatazawa J.
Organizer
Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging's 62th Annual Meeting (SNMMI 2015)
Place of Presentation
Baltimore Convention Center, U.S.A.
Year and Date
2015-06-06 – 2015-06-10
Int'l Joint Research
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[Presentation] FBPA and FAMT dynamic PET: evaluation of usefulness in differentiating malignant tumors from inflammations.2015
Author(s)
Aoki M, Watabe T, Nagamori S, Ikeda H, Kanai Y, Naka S, Hanaoka K, Shimosegawa E, Kanai Y, Hatazawa J.
Organizer
Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging's 62th Annual Meeting (SNMMI 2015)
Place of Presentation
Baltimore Convention Center, U.S.A.
Year and Date
2015-06-06 – 2015-06-10
Int'l Joint Research
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