2013 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
24240044
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
|---|
Principal Investigator |
秋山 泰 東京工業大学, 情報理工学(系)研究科, 教授 (30243091)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
瀬々 潤 東京工業大学, 情報理工学(系)研究科, 准教授 (40361539)
関嶋 政和 東京工業大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (80371053)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 生体生命情報学 / アルゴリズム / 薬学 / ハイパフォーマンス・コンピューティング |
|---|
| Research Abstract |
（１）「化合物データベースのネットワーク解析による複数標的分子候補の列挙」に関しては、ネットワーク解析に必要となる数理統計手法の研究に関して大きな進展を得た。複数分子を標的とした薬剤を開発するためには、複数の標的が合わさった時に、有意に対象に変化が起こるのか否かの判定をするための数理統計手法が必要となる。ところが、現在までの統計手法では複合要因を発見しようとすると１つも有意な結果が現れないことが多く、複数標的薬剤の発見に結びついていなかった。そこで、既存の方法で複合要因を考えると偽陽性率の推定が甘くなることを見出し、複合要因を考えても高速かつ高精度に推定できる数理統計手法の開発を行った。
（２）「形状相補性に基づくドッキング手法による分子―キナーゼの大規模組み合わせ探索」では、数千個のタンパク質間での網羅的な相互関係の解析を実施し、MEGADOCKの機能拡張としてGPUによる高速化などの機能を実装した。またGLIDEを用いて分子－キナーゼ間のドッキング解析を実施した。
（３）「水分子を考慮した複数分子標的薬のリード化合物生成」では、タンパク質とリガンドの相互作用を正しく評価することを目的として、FMO(Fragment Molecular Orbital)法と分子動力学シミュレーションをそれぞれ用いて、特定ターゲットとの結合モードの詳細な解析などを行った。分子シミュレーションを行う際に水分子をタンパク質の回りに配してタンパク質とリガンド間の相互作用の存在確率が求めることが、相互作用の解析に重要であることを示した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
各サブテーマについて、現在までの達成状況は以下のとおりである。
（１）「化合物データベースのネットワーク解析による複数標的分子候補の列挙」に関しては、本年度に達成したネットワーク解析のための数理統計手法の進展が重要な貢献をしたと考えている。創薬においてプラシーボ効果で変化が起こったのか、実際に効いたのかを判定するために、統計的な優位性は非常に重要な役割を果たしている。本年度の研究により、複数の薬剤が組み合わさった現象に着目した創薬が今まで進められていなかった要因には、数理統計手法が足りていないことも一因であることを突き止めただけでなく、更に、その問題点を解決する手法の開発も行うことができたため、大きな進展があった。
（２）「形状相補性に基づくドッキング手法による分子―キナーゼの大規模組み合わせ探索」では、調書の提出時点で仮定していたMEGADOCKの利用だけでなく、高額な商用ソフトウェアであるGLIDEを利用した化合物－リガンド相互作用解析も順調に進んでおり、具体的なキナーゼのターゲット群に対して本プロジェクトの目的を果たす目途が付きつつある。
（３）「水分子を考慮した複数分子標的薬のリード化合物生成」では、創薬において、２つの計算手法の役割分担などを示した貢献が大きいと考えている。タンパク質とリガンドとの相互作用を分子動力学シミュレーションとFragment Molecular orbital(FMO法)を用いて解析することで、タンパク質とリガンド間の相互作用を、それぞれ相互作用の存在確率と相互作用エネルギーという形で解析することにより、タンパク質と複数の薬候補化合物間の差異を求められることを示した。一方で、リガンドに電荷がある場合、これを適切にキャップすることで適切に扱えることも同様に示した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
（１）「化合物データベースのネットワーク解析による複数標的分子候補の列挙」では、以下の(a)～(e)を実施する。 (a) ChEMBL及びPubChemから、化合物―キナーゼ阻害の実験結果データ収集を進める。 (b) 創薬ターゲットとなる遺伝子に関して、ネットワークフロー解析が可能となるようアルゴリズムの改良を進める。 (c) ドッキングシミュレーションの対象となるタンパク質―化合物の候補を(a)で収集したデータに対し(b)で開発したアルゴリズムを適用する事により抽出する。 (d) シミュレーション対象のタンパク質に関して、存在量に量的制限を加えた上で細胞増殖予測を行い、創薬ターゲットとして適切かどうかの推定を行う。 (e) GWASデータとの照合によるネットワーク解析も検討していく。
（２）「形状相補性に基づくドッキング手法による分子－キナーゼの大規模組み合わせ探索」では、対象となるキナーゼを具体的に選び、そのキナーゼタンパク質自身の類縁関係を調査するとともに、薬剤候補化合物群とのドッキングを調査する。具体的にはMEGADOCKソフトウェアによる相互作用解析とGLIDEソフトウェアによる網羅的な化合物ドッキング評価を実施する。本研究課題の最大の目的である、１つの薬剤分子が関連する複数タンパク質を同時に標的にし得るかについて、具体的に選定したキナーゼの阻害化合物候補を例として検証を進める。
（３）「水分子を考慮した複数分子標的薬のリード化合物生成」では、高速な分子動力学シミュレーションプログラムとFMO法計算を組み合わせて用いて、リード化合物生成において候補化合物を展開していく方法論を構築する。さらに、タンパク質のアミノ酸配列の保存性情報などのバイオインフォマティクス的な知識を組み合わせる方法も検討する。
|
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] MEGADOCK-GPU: Acceleration of Protein-Protein Docking Calculation on GPUs2013
Author(s)
Takehiro Shimoda , Takashi Ishida , Shuji Suzuki , Masahito Ohue , Yutaka Akiyama
Organizer
2nd International Workshop on Parallel and Cloud-based Bioinformatics and Biomedicine (ParBio2013), ACM Conference on Bioinformatics, Computational Biology and Biomedicine 2013 (ACM-BCB 2013)
Place of Presentation
Bethesda, Maryland, USA
Year and Date
20130922-20130925
-
-
-
-
