中枢神経系の発生と発達における細胞内エピゲノム要因と細胞外微小環境要因の解明

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24300119
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 田賀 哲也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (40192629)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 神経幹細胞 / 神経科学 / 発生・分化 / エピゲノム / 自己複製 / 海馬 / 疾患モデルマウス / シグナル伝達

Research Abstract

中枢神経系の発生と発達の制御機構については、近年、関与する遺伝子群の同定などで神経細胞の分化制御や脳の高次構造形成など様々な理解が進んだが、例えば単一遺伝子の異常や神経細胞の遺伝子配列要因だけでは説明できない精神・神経疾患がまだまだ存在するなど、全容解明には至っていない。この問題解決のため本研究課題は、細胞内在性のエピゲノム要因や細胞外の微小環境(ニッチ)要因がいかに中枢神経系の発生と発達に関与しているかという研究代表者の独創的観点で取り組むことによりブレイクスルーを得るべく実施されている。平成24年度の特筆すべき成果のひとつは、大脳皮質や海馬のニューロンに発現しピストンH3K9の脱メチル化というエピゲノム制御を担うgasc1遺伝子の変異マウスがヒト精神運動発達障害様の行動異常を呈するというこれまで見出した現象を一部説明し得る、電気生理学的な新知見である。すなわち、同変異成獣マウスと対照正常マウスの海馬スライス切片について行ったCA3→CAI錐体細胞形成シナプス応答による集合EPSP解析によって、変異マウス海馬のLTPはテタヌス刺激後60分まで正常対照より有意な増強が観察された。もう一つの特筆すべき成果は、神経幹細胞ニッチの分子基盤解明のため新しい切り口で本課題が遂行している人工合成ポリマーのアレイスライドを用いるアプローチにより得たものである。エジンバラ大学との共同研究で約400種類のポリマーについて神経幹細胞を維持し得るかどうかを指標に探索して得たヒットポリマーのひとつが、従来必須であったFGF2やWntシグナル経路を刺激せずともin vitroにおいて胎生期マウス神経幹細胞に自己複製能を賦与できるということを、ニューロスフェア形成アッセイ等により示したという成果である。これらの研究実績は、冒頭の問題解決に迫る重要な示唆を与えるものである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当課題で取り組んでいる精神・神経疾患モデルマウスの行動異常の理解に重要な示唆を与える成果や、神経幹細胞の自己複製を支持するポリマーの同定や特性解析の成果に加え、神経幹細胞のアストログリア分化能の獲得にメチル化DNA修飾酵素TET3が関与しそれがヒドロキシメチル化を経るものであることの発見など、概ね順調な課題遂行が成されていると考えられるため。

Strategy for Future Research Activity

当課題が取り組む精神・神経疾患モデルマウス(gasc1変異マウス)については今年度得た糸口をもとに同マウスの脳の組織解析やin vitroでのシナプス形成アッセイなどを強化する。神経幹細胞の自己複製を支持するポリマーについては特性解析を継続推進する。その他TET3等の分子的観点での研究も推進する予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

当課題が取り組む精神・神経疾患モデルマウス(gasc1変異マウス)の解析に必要な抗体の性能がより高いことが必要であることから実施が必ずしも円滑でなかった実験が一部あるため、これについては次年度に抗体作成などを行うとともにより多くのモデルマウスを用いた実験を強化する。実験補助員の雇用による遂行も念頭に置いている。

Research Products

• [Journal Article] The inhibitory effect of salinomycin on the proliferation, migration and invasion of human endometrial cancer stem-like cells (2013)
  • Author(s): Kusunoki, K. Kato, K. Tabu, T. Inagaki, H. Okabe, H. Kaneda, S. Suga, Y. Terao, T. Taga, and S.Takeda
  • Journal Title: Gynecol. Oncol. Volume: 129 Pages: 598-605
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.03.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sox17 haploinsufficiency results in perinatal biliary atresia and hepatitis in C57BL6 background mice (2013)
  • Author(s): M. Uemura, A. Ozawa, T.Nagata, K. Kurasawa, N. Tsunekawa, I. Nobuhisa, T. Taga, K. Hara, A. Kudo, H. Kawakami, Y. Saijoh, M. Kurohmaru, M. Kanai-Azuma, and Y. Kanai
  • Journal Title: Development Volume: 140 Pages: 639-648
  • DOI: 10.1242/dev.086702
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene regulation of prominin-1 (CD133) in normal and cancerous tissues. (2013)
  • Author(s): K. Tabu, N. Bizen, T. Taga, and S. Tanaka
  • Journal Title: Adv.Exp.Med.Biol. Volume: 777 Pages: 73-85
  • DOI: 10.1007/978-1-4614-5894-4_5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD45 low c-Kit high cells have hematopoietic properties in the mouse aorta-gonad-mesonephros region (2012)
  • Author(s): I. Nobuhisa, S. Yamasaki, A. Ramadan, and T. Taga
  • Journal Title: Exp.Cell Res. Volume: 318 Pages: 705-715
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2012.01.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LIF (Leukemia Inhibitory Factor) (2012)
  • Author(s): 備前典久、田賀哲也
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 57 Pages: 545-552
• [Presentation] Hematopoietic cell clusters present in the aorta-gonad-mesonephros region exhibited long-term repopulating ability by Sox17-expression (2012)
  • Author(s): Ikuo Nobuhisa, Mitsujiro Osawa, Mami Uemura, Yoko Kishikawa, Maha Anani, Kaho Harada, Haruna Takagi, Masami Kanai-Azuma, Yoshiakira Kanai, Atsushi Iwama, Tetsuya Taga
  • Organizer: The 35^<th> Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • Place of Presentation: Fukuoka
  • Year and Date: 20121211-20121214
• [Presentation] Role of glycogen synthase kinase 3 beta in neuronal migration during corticogenesis (2012)
  • Author(s): Tetsushi Kagawa, Suguru Kinoshita, Georgina Phillips, Shunro Tomiyoshi, Norihisa Bizen, Takeshi Shimizu, Tetsuya Taga
  • Organizer: The 35^<th> Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • Place of Presentation: Fukuoka
  • Year and Date: 20121211-20121214
• [Presentation] Hematopoietic cell clusters from the aorta-gonad-mesonephros region exhibited long-term repopulating ability by overexpression of Sox17 (2012)
  • Author(s): Ikuo Nobuhisa, Mitsujiro Osawa, Kaho Harada, Haruna Takagi, Atsushi Iwama, Tetsuya Taga
  • Organizer: 2012 Annual Meeting of the Japan Society for Immunology
  • Place of Presentation: Kobe
  • Year and Date: 20121205-20121207
• [Presentation] Role of glycogen synthase kinase 3 beta in neuronal migration during corticogenesis (2012)
  • Author(s): Tetsushi Kagawa, Suguru Kinoshita, Georgina Phillips, Shunro Tomiyoshi, Norihisa Bizen, Takeshi Shimizu, Tetsuya Taga
  • Organizer: 11^<th> biennial meeting of Asian Pacific Society for Neurochemistry/ 55^<th> Meeting of Japanese Society for Neurochemistry
  • Place of Presentation: Kobe
  • Year and Date: 20120930-20121002
• [Presentation] Regulation of mouse brain development by DNA and histone methylation: From molecular basis to cognitive, behavioral, and motor abnormalities in gene-manipulated model mice (2012)
  • Author(s): Tetsuya Taga, Tetsushi Kagawa, Norihisa Bizen, Yuhei Yamaguchi, Yasuhiro Kokubu, Satoko Hattori, Keizo Takao, Tsuyoshi Miyakawa, Johji Inazawa, Toshinobu Nakamura, Toru Nakano
  • Organizer: The 35^<th> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society Symposium on Epigenetics and neuropsychiatric disorders
  • Place of Presentation: Nagoya(招待講演)
  • Year and Date: 20120918-20120921
• [Presentation] DNA/ヒストンのメチル化制御による中枢神経系の発生制御 : 分子機構からヒト精神運動異常様行動を示す遺伝子変異モデルマウスまで (2012)
  • Author(s): 田賀哲也、鹿川哲史、備前典久、山口雄平、国分康博、服部聡子、高雄啓三、宮川剛、稲澤譲治、中村肇伸、仲野徹
  • Organizer: 第33回日本炎症・再生医学会 シンポジウム「幹細胞の転写制御、エピジェネティツク制御」
  • Place of Presentation: 福岡市(招待講演)
  • Year and Date: 20120705-20120706
• [Presentation] Epigenetic regulation of mouse neural stem cell differentiation and functional development (2012)
  • Author(s): Tetsuya Taga, Tetsushi Kagawa, Norihisa Bizen, Yuhei Yamaguchi, Yasuhiro Kokubu, Satoko Hattori, Keizo Takao, Tsuyoshi Miyakawa, Johji Inazawa, Toshinobu Nakamura, Toru Nakano
  • Organizer: The 10^<th> Annual Meeting of International Society for Stem Cell Research
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 20120613-20120616
• [Presentation] Sox-F family proteins have roles in the maintenance of immature phenotype of the hematopoietic cell clusters in the aorta-gonad-mesonephros region of mouse embryos (2012)
  • Author(s): Ikuo Nobuhisa, Mitsujiro Osawa, Mami Uemura, Yoko Kishikawa, Maha Anani, Kaho Harada, Haruna Takagi, Akihiko Kudo, Masami Kanai-Azuma, Yoshiakira Kanai, Atsushi Iwama, Tetsuya Taga
  • Organizer: The 10^<th> Annual Meeting of International Society for Stem Cell Research
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 20120613-20120616
• [Presentation] Synthetic polymer-based neural stem cell niche identification (2012)
  • Author(s): Norihisa Bizen, Kouichi Tabu, Mei Wu, Toshihiro Inoue, Takeshi Shimizu, Tetsushi Kagawa, Mark Bradley, Tetsuya Taga
  • Organizer: The 10^<th> Annual Meeting of International Society for Stem Cell Research
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 20120613-20120616
• [Presentation] 5-methylcytosine hydroxylase TET3-mediated acquisition of astrocytic competence of mid-gestational neural stem cells (2012)
  • Author(s): Norihisa Bizen, Tetsushi Kagawa, Toshinobu Nakamura, Toru Nakano, and Tetsuya Taga
  • Organizer: The 10^<th> Stem Cell Research Symposium
  • Place of Presentation: Awaji
  • Year and Date: 20120531-20120601
• [Book] 脳神経科学イラストレイテッド (2013)
  • Author(s): 鹿川哲史、田賀哲也
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/scr/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.tmd-research.jp/special/vol01/student.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.tmd-research.jp/special/vol01/company.html