2013 Fiscal Year Annual Research Report
中枢神経系の発生と発達における細胞内エピゲノム要因と細胞外微小環境要因の解明
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24300119
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
田賀 哲也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (40192629)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 神経幹細胞 / 自己複製 / 発生・分化 / エピゲノム / 神経科学 / 疾患モデルマウス / シグナル伝達 / ニッチ |
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| Research Abstract |
中枢神経系の発生と高次神経機能の制御機構については、近年これに関与する様々な遺伝子群が同定され急速に理解が進んでいるが、時期や細胞に特異的な遺伝子発現調節機構には未解明な部分が多く、また、単一遺伝子の異常だけでは説明できない精神・神経疾患が数多く存在することなどから、全容解明には至っていない。本研究課題は、細胞内在性のエピゲノム要因や細胞外微小環境（ニッチ）要因がいかに中枢神経系の発生と機能制御に関与しているかという研究代表者の独創的観点から本問題の解決に取り組んでいる。平成25年度には、ヒストン脱メチル化というエピゲノム制御を担うgasc1遺伝子の変異マウスが示すスパイン増加の原因を探るべく、変異マウスおよび正常マウスより海馬神経細胞の高純度培養系を確立し、スパイン形成を比較した。培養神経細胞には生体脳に検出されたスパイン数の増加が認めらなかったことから、スパイン形成は「Gasc1による細胞内在性要因」と「脳内アストロサイトなどが形成する細胞外環境要因」による二重支配を受けて制御されるという結論を得た。我々は、もう一つのエピゲノム修飾であるDNAメチル化修飾に関しても、神経発生におけるアストロサイト分化のタイミングを制御するDNA脱メチル化反応にメチルシトシン水酸化酵素であるTET3が関与することを見出した。TET3とアストロサイト特異的遺伝子プロモーターとの物理的及び機能的相互作用をChIP解析により明らかにした。また、研究代表者は海外共同研究者とともに細胞外環境要因の網羅的探索を行い、これまでに神経幹細胞が多分化能を維持したまま増殖する（自己複製する）人工ポリマーアレイを同定した。今年度は、このポリマーに結合する分子の質量分析を行い、神経幹細胞の自己複製に寄与する複数の胞外環境因子の候補を同定した。以上の研究実績は、冒頭の問題解決に迫る重要な示唆を与えるものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの成果について神経幹細胞の自己複製に関する新たな概念を国際学術誌に掲載するに至ったことに加えて、精神・神経疾患モデルマウス（gasc1変異マウス）についてシナプス形成に関する新しいin vitro評価系の導入を行い一定の結果を得た点、メチル化DNA修飾酵素TET3の神経幹細胞からのアストログリア分化における役割についてこれまで世界的にもまだ報告されていない知見を得られた点、これまでの研究で同定した神経幹細胞の自己複製に寄与する人工ポリマーを利用して同ポリマーに結合する神経幹細胞ニッチ候補分子を特定することができた点、などが理由である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で用いた精神・神経疾患モデルマウス（gasc1変異マウス）の行動異常とヒト発達障害との関係についての研究を推進することが、これまでに得られた成果の発展的研究につながることから、シナプス形成や神経可塑性についてin vitroの培養系以外での解析を推進する。また、神経幹細胞の自己複製に寄与する人工ポリマーに結合する神経幹細胞ニッチ候補分子について、その機能解析を進める。ニッチについては低酸素ニッチの解析も行う。
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[Journal Article] Sox17-mediated maintenance of fetal intra-aortic hematopoietic cell clusters.2014
Author(s)
Nobuhisa I, Osawa M, Uemura M, Kishikawa Y, Anani M, Harada K, Takagi H, Saito K, Kanai-Azuma M, Kanai Y, Iwama A, Taga T
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Journal Title
Mol. Cell. Biol.
Volume: 34
Pages: 1976-1990
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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