2014 Fiscal Year Annual Research Report
中枢神経系の発生と発達における細胞内エピゲノム要因と細胞外微小環境要因の解明
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24300119
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
田賀 哲也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (40192629)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 神経幹細胞 / 発生・分化 / エピゲノム / 自己複製 / ニッチ / 神経科学 / 疾患モデルマウス / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中枢神経系の発生と発達を司る分子基盤については、個々の遺伝子の変異だけでは説明できない神経疾患が種々残されているなど、全容解明に至っていない。前年度までに細胞外シグナルによる神経幹細胞の自己複製亢進やエピゲノム制御の一つヒストン脱メチル化を担うGasc1遺伝子の低発現変異マウスの行動異常を見出したことを背景として、今年度はその展開研究を実施し次のような成果を得た。
(1)中枢神経系の発生と発達における細胞内エピゲノム要因と細胞外微小環境要因を明らかにする上で神経幹細胞の自己複製機構の考察は不可欠である。幹細胞の枯渇を防ぐための自己複製においては細胞分裂時に細胞分化を抑制する仕組みが必要であるが分子基盤は未解明であった。本研究で細胞外来性シグナルにより発現誘導されるサイクリンD1 が神経幹細胞を増殖させる一方でアストロサイト分化シグナル経路を抑制することを発見した。(2)ヒストン脱メチル化酵素GASC1は発生・発達中の中枢神経系で発現が高い。本研究でGasc1遺伝子低発現変異マウス大脳でアストロサイトマーカー遺伝子が活性化されていることを見いだした。アストロサイトは神経幹細胞から分化し神経幹細胞や神経細胞の支持細胞として働くことから、この知見はGASC1が神経幹細胞から支持細胞への分化運命決定を通じて神経幹細胞の微小環境要因として機能していることおよび、その制御機構の破綻が行動異常に至ることを示唆している。(3) 神経幹細胞が自己複製するためには、細胞外来性シグナルであるEGFやFGF2刺激が必須であることが知られている。しかし、EGFやFGF2シグナルの機能的な相違について詳細な研究はなされていない。本研究で、神経幹細胞においてEGFシグナルはFGF2シグナルに比べてエピゲノム制御分子HDACをより活性化方向にシフトさせオリゴデンドロサイト分化能を獲得させる傾向が見られ、神経幹細胞からの分化の方向付けについての新たな示唆が得られた。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Sox17-mediated maintenance of fetal intra-aortic hematopoietic cell clusters.2014
Author(s)
Nobuhisa I, Osawa M, Uemura M, Kishikawa Y, Anani M, Harada K, Takagi H, Saito K, Kanai-Azuma M, Kanai Y, Iwama A, Taga T
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Journal Title
Mol. Cell. Biol.
Volume: 34
Pages: 1976-1990
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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