2015 Fiscal Year Annual Research Report
ジアシルグリセロールキナーゼζによる新たな糖尿病発症機構の解明とその解除薬の開発
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24380152
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伯野 史彦 東京大学, 農学生命科学研究科, 助教 (30282700)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 昭博 国立研究開発法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (40391859)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ジアルシグリセロールキナーゼ / インスリン抵抗性 / インスリン受容体基質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、新規IRS-1結合タンパク質であるDGKζがGLUT4の細胞膜移行における働きを明らかにすることである。詳細な解析の結果、インスリン刺激のない状態では、IRS-1とDGKζが結合しており、GLUT4の細胞膜移行を阻害している。一方、インスリン刺激によってDGKζがIRS-1から遊離し、その結果、DGKζがGLUT4の細胞膜移行を促進することを見出した。ところが、最近になって、DGKζと結合するPIP5K1αがDGKζと同時にインスリン刺激によってIRS-1複合体から遊離し、インスリン依存的なGLUT4の細胞膜移行の促進していることを明らかにした。このようにPIP5K1αも新たにGLUT4の細胞膜移行に関与していることが明らかとなってきたため、今年度はPIP5K1αの活性測定を行った。その結果、DGKζの過剰発現ではPIP5K1αの活性が抑制され、DGKζの過剰発現、PIP5K1αの過剰発現、DGKζとIRS-1の結合阻害では、PIP5K1αの活性が顕著に促進した。この結果は、GLUT4の細胞膜移行活性と強い相関を示しており、PIP5K1αの活性化がGLUT4の細胞膜移行に非常に重要な役割を果たしていることを示している。
IRS-1とDGKζの結合阻害剤添加によって、TNF-aにより引き起こされるインスリン抵抗性が解除されることも併せると、
①IRS-1複合体に含まれるDGKζおよびPIP5K1αは既知のインスリンシグナルとは独立してGLUT4の細胞膜移行を調節していること。②この複合体が、TNF-αによって引き起こされるインスリン抵抗性に重要な役割を果たしていること、③さらにIRS-1とDGKζの結合阻害剤が抗糖尿病薬の有力な候補となること、を示すことができた。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] The novel functions of high-moleular-mass complexes containing IRSs in mediation and modulation of insulin-like activities: Emerging concept of diverse functions by IRS-associated proteins.2015
Author(s)
Hakuno F, Fukushima T, Yoneyama Y, Kamei H, Ozoe A, Yoshihara H, Yamanaka D, Shibano T, Sone-Yonezawa M, Yu BC, Chida K, *Takahashi S-I.
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Journal Title
Frontiers in Endocrinology
Volume: 6
Pages: 73
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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