細胞の増殖分化に関与するＴＲＩＭ型ユビキチンリガーゼの網羅的解析

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390065
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 畠山 鎮次 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70294973)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: ユビキチン / 細胞増殖 / 細胞分化 / 転写 / がん

Outline of Annual Research Achievements

近年、癌化制御におけるTRIMファミリーユビキチンリガーゼ群の重要性が明らかとなっている。特に細胞の増殖及び分化過程で重要な核内受容体（転写因子）の制御に、TRIMファミリーユビキチンリガーゼが関与していることが示唆されている。実際、乳癌や前立腺癌などはホルモン依存性に増殖し、ある種のホルモンは核内受容体（転写因子）と相互作用することで多様な遺伝子発現を促すことが知られている。本申請においては、プロテオミクス的手法（質量分析計）により、核内受容体のユビキチン化に関与するTRIM型ユビキチンリガーゼを網羅的に解析することで、癌化の機序を解明し、癌の悪性度や早期診断等への応用に向けた検討（バイオマーカー検索）を行った。
TRIM29が前立腺組織におけるバイオマーカーとして役立つ可能性を見出した。正常な前立腺は、腺細胞及び基底細胞から構成されており、基底細胞が腺細胞の周囲に存在する。臨床的に、基底細胞は前立腺がんにおいて、消失することが知られている。我々は正常前立腺組織の基底細胞にTRIM29が特異的に発現していることを発見した。そして、抗TRIM29抗体を使用した免疫組織化学染色により、前立腺がん組織においてTRIM29陽性基底細胞が消失（減少）していることが明らかとなり、TRIM29が前立腺がんの診断マーカーとして有用であることが判明した。
また、脂肪細胞において、TRIM23が核内転写因子であるPPARの活性を制御することを見出した。TRIM23はPPARタンパク質発現量を調節することで、PPARが関与する脂肪細胞分化に影響をもたらせた。これらの結果は、高脂血症や糖尿病の病態生理を理解する上で臨床的に重要な知見と思われ、今後疾患バイオマーカーや治療シーズとして貢献することが期待できる。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Molecular role of RNF43 in canonical and noncanonical Wnt signaling (2015)
  • Author(s): Tsukiyama, T., Fukui, A., Terai, S., Fujioka, Y., Shinada, K., Takahashi, H., Yamaguchi, T.P., Ohba, Y., Hatakeyama, S.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: MCB.00159-15
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The inflammatory cytokine IL-1b is involved in bladder remodeling after bladder outlet obstruction in mice (2015)
  • Author(s): Kanno, Y., Mitsui, T., Kitta, T., Moriya, K., Tsukiyama, T., Hatakeyama, S. and Nonomura, K.
  • Journal Title: Neurouro. Urodyn. Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: 10.1002/nau.22721
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MED26 regulates the transcription of snRNA genes through the recruitment of little elongation complex (2015)
  • Author(s): Takahashi, H., Takigawa, I., Watanabe, M., Anwar, D., Shibata, M., Tomomori-Sato, C., Sato, S., Ranjan, A., Seidel, C.W., Tsukiyama, T., Mizushima, W., Hayashi, M., Ohkawa, Y., Conaway, J.W., Conaway, R.C. and Hatakeyama, S.
  • Journal Title: Nature Commun. Volume: 5 Pages: 5941-5941
  • DOI: 10.1038/ncomms6941
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The TRIM-FLMN protein TRIM45 directly interacts with RACK1 and negatively regulates PKC-mediated signaling pathway (2015)
  • Author(s): Sato,T., Takahashi, H., Hatakeyama, S., Iguchi, A. and Ariga, T.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 34 Pages: 1280-1291
  • DOI: 10.1038/onc.2014.68
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxidative stress regulates IL-4 gene expression in mast cells through the reduction of histone deacetylase (2015)
  • Author(s): Nakamaru, Y., Takagi, D., Homma, A., Hatakeyama, S., Fukuda, S.
  • Journal Title: Otolaryngol. Head Neck Surg. Volume: 152 Pages: 48-52
  • DOI: 10.1177/0194599814559189
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Siglec-15 is a potential therapeutic target for postmenopausal osteoporosis (2015)
  • Author(s): Kameda, Y., Takahata, M., Mikuni, S., Shimizu, T., Hamano, H., Angata, T., Hatakeyama, S., Kinjo, M. and Iwasaki, N.
  • Journal Title: Bone Volume: 71 Pages: 217-226
  • DOI: 10.1016/j.bone.2014.10.027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathology of frontotemporal dementia with limb girdle muscular dystrophy caused by DNAJB6 mutation (2014)
  • Author(s): Yabe, I., Tanino, M., Yaguchi, H., Takiyama, A., Cai, H., Kanno, H., Takahashi, I., Hayashi, Y., Watanabe, M., Takahashi, H., Hatakeyama, S., Tanaka, S. and Sasaki, H.
  • Journal Title: Clin. Neurol. Neurosur. Volume: 127 Pages: 10-12
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2014.09.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM29 suppresses TWIST1 and invasive breast cancer behavior (2014)
  • Author(s): Ai, L., Kim, W.J., Alpay, M., Tang, M., Pardo, C.E., Hatakeyama, S., May, W.S., Kladde, M.P., Heldermon, C.D., Siegel, E.M. and Brown, K.D.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 74 Pages: 4875-4887
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3579
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM29 as a novel prostate basal cell marker for diagnosis of prostate cancer (2014)
  • Author(s): Kanno, Y., Watanabe, M., Kimura, T., Nonomura, K., Tanaka, S. and Hatakeyama, S.
  • Journal Title: Acta Histochem. Volume: 116 Pages: 708-712
  • DOI: 10.1016/j.acthis.2013.12.009
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] メディエーター複合体による転写伸長制御 (2014)
  • Author(s): 高橋秀尚, 瀧川一学, 渡部昌, Delnur Anwar, 柴田美音, 佐藤チエリ, 佐藤滋生, Amol Ranjan, Chris W Seidel, 築山忠維, 林正康、大川恭行, Joan W Conaway, Ronald C Conaway, 畠山鎮次
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-28
• [Presentation] Med26はLittle elongation complexをリクルートすることでsmall nuclear RNA遺伝子の発現を制御する (2014)
  • Author(s): 高橋秀尚, 瀧川一学, 渡部昌, Anwar Delnur, 柴田美音, 佐藤チエリ, 佐藤滋生, Ranjan Amol, Seidel Chris, 築山忠維, 林正康, 大川恭行, Conaway Joan, Conaway Ronald, 畠山鎮次
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] TRIMタンパク質による脂肪細胞分化制御 (2014)
  • Author(s): 渡部昌, 髙橋秀尚, 畠山鎮次
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] TRIM29はヒストンH2AXのリン酸化を介してDNA二本鎖切断修復を制御する (2014)
  • Author(s): 桝田安志, 髙橋秀尚, Conaway Ronald C., Conaway Joan W., 畠山鎮次
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] Tripartite motif protein39(TRIM39)の機能解析 (2014)
  • Author(s): 鈴木正宣，渡部昌，中丸裕爾，福田諭，畠山鎮次
  • Organizer: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-20