原爆被爆者の長期追跡に基づく炎症関連疾患発生の分子疫学研究

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390162
• Research Institution: Radiation Effects Research Foundation
• Principal Investigator: 林 奉権 公益財団法人放射線影響研究所, 放射線生物学/分子疫学部, 副部長 (70333549)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 徳永 勝士 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40163977)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: ゲノム / 放射線 / 炎症 / 活性酸素 / 分子疫学 / 遺伝子多型 / 放射線感受性 / 免疫

Research Abstract

1.　原爆被爆者2,789名から得られた血液細胞内活性酸素(ROS)レベルに対する年齢と放射線被曝の影響、さらに、ROSレベルと免疫・炎症関連遺伝子多型との関連について調べた。その結果、ROSの中でもO2.-レベルはリンパ球と顆粒球画分で、ともに年齢と被曝線量により増加し、T細胞、特にCD8+ T細胞のO2.-レベルは年齢と被曝線量により増加した。細胞内ROSレベルと遺伝子多型について調べた結果、T細胞のO2.-レベルがIL6Rの遺伝子型によって有意に異なることを見出した。
2.　IL6Rの遺伝子型別に結腸直腸がん発生リスクと放射線被曝との関係を調べた。その結果、健常者をIL6R遺伝子型により2群に分けたとき、IL6R-A/Aに比べてIL6R-A/GまたはIL6R-G/Gで血漿中sIL-6Rは有意に低値を示す一方、単球、顆粒球、リンパ球、T細胞、CD4+ヘルパーT細胞のmIL-6Rは高値を示した。
3.　IMGコホートをIL6Rの遺伝子型2群と被曝線量3群（<0.005Gy“非被曝”、0.005-0.7Gyと＞0.7Gy）の組み合わせに分けると、参照群（IL6R-A/Aで非被曝）に比べ、IL6R-A/GまたはIL6R-G/Gの遺伝子型と最も高い被曝線量群の組み合わせで、結腸直腸がんの相対リスクが最大となった（RR = 2.05）。
4.　放射線関連大腸がん症例についてSNP arrayを用いた網羅的がん関連遺伝子多型(SNP)の探索を行った結果、高線量被曝者で特にリスクが有意に増加する可能性のある28種類のSNPを見出した。これら候補遺伝子について、IMGコホートのDNA試料を用いて大腸がん発生と遺伝子型との関係及びそれらの関係に対する放射線被曝の影響について調査を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

原爆被爆者の健康調査は2年に1度定期的に行われており、対象者の血液試料を用いた研究は当初の計画通りに行われている。SNP arrayを用いた遺伝子多型の網羅的解析は東京大学徳永教授との共同研究として行っており、予定通りの研究が進行している。

Strategy for Future Research Activity

SNP arrayを用いた網羅的解析によって見出された遺伝子多型について生物学的意義を加味しながら重点的に推進してゆく。具体的には見出された候補遺伝子に関連する免疫・炎症指標やDNA修復関連遺伝子と関係のある生物学的経路(biological pathway)について探索を行い、放射線関連がん発生に関係する経路を明らかにする。
これらのアプローチを総合して、疾患感受性、放射線感受性の個人差の背景となる遺伝的要因と放射線被曝の相互作用を解明することにより、放射線関連疾患の個別予防への基盤を構築する。
遺伝子多型と各免疫炎症関連生体指標データおよび生活習慣、環境要因、臨床データを総合して、本調査中に行った疾患の中で特定の炎症関連疾患の高危険群を明らかにするとともに、放射線被曝により炎症関連疾患のリスクが特に高くなる集団を特定する。研究対象者全員の遺伝子多型と炎症関連生体指標、ならびに放射線被曝や食生活等の生活環境に関する情報をデータベース化し､炎症関連生体指標のリアルタイムモニタリングによる放射線関連疾患の個別予防法の基盤を構築する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

前年度行ったSNP arrayにより得られた結果から見出された候補遺伝子多型の測定を、次年度に行うSNP array解析の結果から得られる候補遺伝子とまとめて測定することにより経費を節減するため。
前年度行ったSNP arrayにより得られた結果と次年度に行うSNP array解析の結果から得られた候補遺伝子の測定をまとめて行う計画であり、その解析に必要な試薬購入に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Linkage between dendritic- and T-cell commitments in human circulating hematopoietic progenitors (2014)
  • Author(s): Kyoizumi S, Kubo Y, Kajimura J, Yoshida K, Hayashi T, Nakachi K, Young LF, Moore MA, van den Brink MRM, Kusunoki Y
  • Journal Title: J Immunol Volume: 192 Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inverse associations between obesity indicators and thymic T-cell production levels in aging Atomic-bomb survivors (2014)
  • Author(s): Yoshida K, Nakashima E, Kubo Y, Yamaoka M, Kajimura J, Kyoizumi S, Hayashi T, Ohishi W, Kusunoki Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e91985
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091985.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum interleukin-6 associated with hepatocellular carcinoma risk: A nested case-control study (2014)
  • Author(s): Ohishi W, Cologne JB, Fujiwara S, Suzuki G, Hayashi T, Niwa Y, Akahoshi M, Ueda K, Tsuge M, Chayama K
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 134 Pages: 154-63
  • DOI: 10.1002/ijc.28337.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Age-associated changes in the differentiation potentials of human circulating hematopoietic progenitors to T- or NK-lineage cells (2013)
  • Author(s): Kyoizumi S, Kubo Y, Kajimura J, Yoshida K, Imai K, Hayashi T, Nakachi K, Young LF, Moore MA, van den Brink MRM, Kusunoki Y
  • Journal Title: J Immunol Volume: 190 Pages: 6164-72
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203189.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Radiation-dose response of glycophorin A somatic mutation in erythrocytes associated with gene polymorphisms of p53 binding protein 1 (2013)
  • Author(s): Yoshida K, Kusunoki Y, Cologne JB, Kyoizumi S, Maki M, Nakachi K, Hayashi T
  • Journal Title: Mutat Res Volume: 755 Pages: 49-54
  • DOI: 10.1016/j.mrgentox.2013.05.003.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The association of reactive oxygen species in blood cells with age, past radiation exposure, and IL-6R gene polymorphisms (2014)
  • Author(s): Hayashi T, Hu Y, Furukawa K, Ohishi W, Geyer SM, Weng NP, Hayashi I, Yoshida K, Kajimura J, Kyoizumi S, Kusunoki Y, Nakachi K
  • Organizer: Immunology 2014 American Association Immunologists Annual Meeting
  • Place of Presentation: David L. Lawrence Convention Center, Pittsburgh, Pennsylvania, USA
  • Year and Date: 20140502-20140506
• [Presentation] CD14 gene polymorphisms associated with development of colorectal cancer subtypes among atomic bomb survivors in Japan (2014)
  • Author(s): Hu Y, Yoshida K, Kajimura J, Kyoizumi S, Kusunoki Y, Cologne JB, Ohishi W, Hayashi I, Nakachi K, Hayashi T
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center, San Diego, California, USA
  • Year and Date: 20140405-20140409
• [Presentation] Effects of IL10 haplotypes and atomic-bomb radiation exposure on risks of gastric cancer subtypes (2014)
  • Author(s): Hayashi T, Cologne JB, Hu Y, Yoshida K, Ohishi W, Hayashi I, Kajimura J, Kyoizumi S, Kusunoki Y, Nakachi K
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center, San Diego, California, USA
  • Year and Date: 20140405-20140409
• [Presentation] 原爆被爆者における血液細胞内活性酸素と年齢、放射線被曝及びIL-6R遺伝子多型との関連 (2013)
  • Author(s): 胡 軼群, 大石和佳, 吉田健吾, 京泉誠之, 楠 洋一郎, 林 奉権
  • Organizer: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ, 千葉
  • Year and Date: 20131211-20131213
• [Presentation] 原爆被曝者における細胞内活性酸素レベルに及ぼす年齢と放射線被曝の影響 (2013)
  • Author(s): 林 奉権, 京泉誠之, 楠 洋一郎, 中地 敬
  • Organizer: 第72回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 横浜
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 原爆被爆者における放射線関連結腸直腸がんリスクに対するCD14とIL18遺伝子多型の影響 (2013)
  • Author(s): 林 奉権, Cologne JB, 吉田健吾, 京泉誠之, 梶村順子, 楠 洋一郎, 中地 敬
  • Organizer: 第22回 日本組織適合性学会大会
  • Place of Presentation: コラッセふくしま, 福島
  • Year and Date: 20130914-20130916
• [Presentation] Immunogenetic factors of chronic hepatitis C and hepatocellular carcinoma development observed in A-bomb survivors (2013)
  • Author(s): Hayashi T, Ohishi W, Imai K, Yoshida K, Hayashi I, Hu Y, Kajimura J, Kyoizumi S, Kusunoki Y, Nakachi K
  • Organizer: The 15th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: MiCo-Milano Congressi, Milan, Italy
  • Year and Date: 20130822-20130827
• [Presentation] Genetic susceptibility to radiation-associated colon and rectum cancers among atomic-bomb survivors
  • Author(s): Hayashi T, Cologne JB, Yoshida K, Kyoizumi S, Kajimura J, Kusunoki Y, Nakachi K
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of Korean Cancer Association
  • Place of Presentation: Lotte Hotel Seoul, Seoul, South Korea
• [Presentation] 原爆被爆者の血液細胞内活性酸素産生に及ぼす年齢・喫煙・放射線被曝の影響
  • Author(s): 林 奉権, 胡 軼群, 古川恭治, 大石和佳, 林 幾江, 吉田健吾, 梶村順子, 京泉誠之, 楠 洋一郎, 中地 敬
  • Organizer: 第20回 日本免疫毒性学会学術大会
  • Place of Presentation: 東海大学代々木キャンパス4号館, 東京
• [Presentation] 原爆被爆者の血液細胞内活性酸素に及ぼす年齢・放射線被曝の影響と免疫指標との関連
  • Author(s): 林 奉権, 胡 軼群, 古川恭治, 大石和佳, 林 幾江, 吉田健吾, 梶村順子, 京泉誠之, 楠 洋一郎, 中地 敬
  • Organizer: 第56回 日本放射線影響学会
  • Place of Presentation: ホテルクラウンパレス青森, 青森
• [Remarks] IL10ハプロタイプと原爆放射線被曝が胃癌リスクに及ぼす影響
  • URL: http://www.rerf.or.jp/news/pdf/Radiation_Research_201307.pdf
• [Remarks] 赤血球グリコフォリンA体細胞突然変異の放射線量効果
  • URL: http://www.rerf.or.jp/news/pdf/Mutat_Res2013.pdf
• [Remarks] 肝細胞癌リスクに関連する血清中のInterleukin-6
  • URL: http://www.rerf.or.jp/news/pdf/Int_J_cancer2013.pdf
• [Remarks] ヒト循環性造血前駆細胞のTあるいはNK細胞への分化能における加齢変化
  • URL: http://www.rerf.or.jp/news/pdf/J_Immunol201306.pdf