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2012 Fiscal Year Annual Research Report

AIMの機能制御による炎症抑制によるメタボリックシンドロームの予防・治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 24390196
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

新井 郷子  東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (60422276)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywordsメタボリックシンドローム / 慢性炎症 / AIM
Research Abstract

メタホリックシンドロームの各疾患の病態進行の原因となる内臓脂肪の慢性炎症の誘発や持続には、マクロファージが産生する分泌タンパク質AIMが深く関与している。本研究では、AIMがどのようにそのプロセスに関わるかを明らかにし、AIMの制御による病態進行の制御を目標とし研究を行った。H24年度は主に以下の4つの成果が得られた。
(1)AIM機能を抑制する阻害剤の探索
(1)AIMの機能を抑制する阻害剤の候補となる低分子化合物が数種得られた。
(2)抗(マウス・ヒト)AIMモノクローナル抗体を作製したところ、中和抗体の候補が数種得られた。
今後これらを用いて、実際の効能やその副作用をモデルマウスを用いて生体で検証・検討する。
(2)AIMの血中安定性についての解析
AIMは血中でIgM五量体に結合することでその安定性を保っているが、IgMに結合していないAIMは速やかに尿中に排出されることや、IgMに対する結合部位等を解析した。この発見は、AIMの血中濃度制御方法の確立に非常に役立つ知見である。
(3)ヒトAIM血中濃度の測定
AIMと疾患の関連性を疫学的に探索し、疾患の診断や治療予後の判断材料とするために、ヒトAIM血中濃度の測定を行った。より多くのサンプルについて測定可能にするために、ハイスループットAIM濃度測定ELISA系を確立し、他大学および各種病院との連携により、H24年度は約3000人のヒトAIM血中濃度を測定した。今後はさらにn数を増やすと共に、病気や食生活との関連を探索する。
(4)AIMコンディショナルノックアウトマウス(AIMcKO)の作製
マウスにAIM遺伝子欠損を適宜誘導できるようにAIMcKOマウス作製を進めた。AIM遺伝子をloxP配列によって囲んだAIMflox/floxマウスは作製済である。それとタモキシフェン依存的にCreリコンビナーゼが発現するトランスジェニックマウス(B6-CAG-cre/Esr1)を交配し、タモキシフェン投与によりAIM遺伝子を欠損するマウスを作成するためのトランスジェニックマウスのマウス施設への導入が完了した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

阻害剤の探索・中和抗体の作製はほぼ計画通りに進んでいるがcKOマウスの作製の遅れに伴いマウスを解析に多少遅れがみられる一方で、IgMとの結合と安定性の解析は当初予定していたよりも大幅に進行しており、この知見を元にAIMの体内濃度制御の可能性が芽生えた。ヒト血清の測定は非常に順調であり当初予定よりも多くのデータが集積している。

Strategy for Future Research Activity

今後は阻害剤(低分子化合物)、中和抗体の検討を進めるとともに、IgMとの結合に着目することで体内AIM濃度調節の系の確立をより進める。

  • Research Products

    (10 results)

All 2013 2012

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Obesity-associated autoantibody production requires AIM to retain IgM immune complex on follicular dendritic cells.2013

    • Author(s)
      新井郷子
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 3

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2013.03.006

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] AIM : 炎症と生活習慣病を繋ぐ分子2013

    • Author(s)
      新井郷子
    • Journal Title

      Annual Review糖尿病・代謝・内分泌

      Pages: 99-105

  • [Journal Article] Apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) diminishes lipid droplet-coating proteins leading to lipolysis in adipocytes.2012

    • Author(s)
      岩村善博
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 422 Pages: 476-481

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.05.018

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Modification of N-glycosylation modulates the secretion and lipolytic function of Apoptosis Inhibitor of Macrophage (AIM).2012

    • Author(s)
      森真弓
    • Journal Title

      FEBS Letter

      Volume: 586 Pages: 3569-3574

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] マクロファージ由来因子AIMによる生活習慣病の病態制御2012

    • Author(s)
      新井郷子
    • Journal Title

      細胞工学

      Volume: 31 Pages: 1231-1236

  • [Journal Article] アポトーシスと動脈硬化2012

    • Author(s)
      新井郷子
    • Journal Title

      動脈硬化予防

      Volume: 11 Pages: 36-41

  • [Journal Article] 肥満から慢性炎症、そして疾患へ-AIMによる慢性炎症誘発のメカニズム-2012

    • Author(s)
      新井郷子
    • Journal Title

      血管医学

      Volume: 13 Pages: 213-219

  • [Presentation] Obesity-associated autoantibody production requires AIM for retaining the immunecomplex on follicular dendritic cells2012

    • Author(s)
      新井郷子
    • Organizer
      第41回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      2012-12-07
  • [Presentation] Obesity-associated autoantibody production reauires AIM for retaining the immunecomplex on follicular dendritic cells2012

    • Author(s)
      新井郷子
    • Organizer
      EUROPEAN CONGRESS OF IMMUNOLOGY
    • Place of Presentation
      英国, グラスゴー
    • Year and Date
      2012-09-06
  • [Presentation] A role for macrophage-derived AIM in humoral immune response and obesity-associated autoimmunity2012

    • Author(s)
      新井郷子
    • Organizer
      The 99th America Association of Immunology Annual Meeteing
    • Place of Presentation
      米国, ボストン
    • Year and Date
      2012-05-08

URL: 

Published: 2014-07-16  

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