2014 Fiscal Year Annual Research Report
全エクソンシークエンスによるブルガダ症候群の新規原因遺伝子の探索と分子病態の解明
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24390199
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
蒔田 直昌 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (00312356)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
前村 浩二 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90282649)
辻 幸臣 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60432217)
石川 泰輔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (60708692)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ブルガダ症候群 / エクソーム解析 / GWAS / SCN10A |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ブルガダ症候群(BrS)は本邦に多い遺伝性致死性不整脈で、19個の原因遺伝子が報告されているが、遺伝子変異の検出頻度は低く、突然死の予知・予防における変異情報の有用性は確立していない。BrSこれまで単一遺伝子疾患と考えられてきたが、多因子遺伝子疾患としての側面もあり、候補遺伝子アプローチを推進しても未知の原因遺伝子解明は極めて困難である。本研究の目的は、BrSの新たな原因遺伝子・病態を明らかにするために、全エクソン解析、ゲノムワイド関連解析で(GWAS)を行い、その結果を臨床にフィードバックし、心臓突然死の予知・予防に貢献することである。研究の概要は以下のとおりである。
1.BrS症候群12例の全エクソン解析をおこない、末梢神経NaチャネルSCN10A とT型Caチャネル遺伝子CACNA1H以外を同定した。さらにBrS 96例の遺伝子スクリーニングを行ったところ、SCN10Aに6個、CACNA1Hに5個の稀なvariationを同定した。
2.BrSの国際共同GWASに参加し、これまで知られていたSCN5A以外にSCN10AやHEY2という新たな修飾遺伝子が明らかになった(Bezzina, Makita, et al. Nat Genet 2013)。日本人でもこれを確認した。現在、日本人独自にBrSを集積しGWASを行い、日本人特異的な遺伝子的要因がないか、それをさらに突然死の予知予防に使えないかを検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. 2013年に、国際GWAS研究で、ブルガダに関する多因子疾患的な要因を解明した。(Nat Genet 2013 Bezzina, Makita et al)
2. エクソーム研究で新たな原因遺伝子SCN10A, CACNA1Hを解明し、SCN10Aは論文投稿中、CACNA1Hは現在機能解析中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は2013年、欧州との共同研究で白人BrSの全ゲノム関連解析(GWAS)に参画し、3つの感受性コモン多型(SCN5A, SCN10A, HEY2)を同定し、日本人でもその結果を確認した (Bezzina, Makita et al. Nat Genet 2013)。これらの多型は単独では影響力が低いが、3つが共存するとST上昇のオッズ比が21以上に上昇することを解明した。すなわちこれは、BrSには単一遺伝子疾患の要素だけではなく、多因子疾患的要因が関与することを証明した画期的な発見であり、この研究をさらに発展させ、より多くのコモンリスク多型を同定できれば、突然死を発症前に予防するリスク階層化の実現に道が開ける。しかしBrS-GWAS-Iでは、症状の有無に関係なく、BrS型ST上昇という心電図所見で母集団が選択されたため、上記の3つはあくまで「ST上昇の感受性遺伝子」であり、必ずしも臨床症状や予後の重症度を示しているとは言えない。そこで現在、日本人独自にBrSを集積しGWASを行い、日本人特異的な遺伝子的要因がないか、それをさらに突然死の予知予防に使えないかを検討している。
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| Causes of Carryover |
H26年度にブルガダ症候群の新規候補遺伝子を同定した。疾患遺伝子として確立するために、計画を変更し、新規対象患者の遺伝子解析と電気生理学的解析を加えることとしたため、未使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
新規候補遺伝子の解析とシンポジウムでの発表をH27年度に行うこととし、未使用額はそのまま経費に充てることとしたい。
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[Journal Article] A novel mutation in the α-myosin heavy chain gene is associated with sick sinus syndrome.2015
Author(s)
Ishikawa T, Jou CJ, Nogami A, Kowase S, Arrington CB, Barnett SM, Harrell DT, Arimura T, Tsuji Y, Kimura A, Makita N.
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Journal Title
Circ Arrhythm Electrophysiol.
Volume: in press
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A rare KCNE1 polymorphism, D85N, as a genetic modifier of long QT syndrome.2014
Author(s)
Hasegawa K, Ohno S, Itoh H, Makiyama T, Aiba T, Nakano Y,Shimizu W, Matsuura H, Makita N, Horie M.
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Journal Title
J Arrhythmia.
Volume: 30
Pages: 161-166
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sodium channelopathy underlying familial sick sinus syndrome with early onset and predominantly male characteristics.2014
Author(s)
Abe K, Machida T, Sumitomo N, Yamamoto H, Ohkubo K, Watanabe I, Makiyama T, Fukae S, Kohno M, Harrell DT, Ishikawa T, Tsuji Y, Nogami A, Watabe T, Oginosawa Y, Abe H, Maemura K, Motomura H, Makita N.
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Journal Title
Circ Arrhythm Electrophysiol.
Volume: 7
Pages: 511-517
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Right bundle branch block without overt heart disease predicts higher risk of pacemaker implantation: the study of atomic-bomb survivors.2014
Author(s)
Kusumoto S, Kawano H, Makita N, Ichimaru S, Kaku T, Haruta D, Hida A, Sera N, Imaizumi M, Nakashima E, Maemura K, Akahoshi M.
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Journal Title
Int J Cardiol.
Volume: 174
Pages: 77-82
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome.2014
Author(s)
Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T.
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Journal Title
Int J Cardiol.
Volume: 172
Pages: 519-522
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Successful control of life-threatening polymorphic ventricular tachycardia by radiofrequency catheter ablation in an infant.2014
Author(s)
Abe Y, Sumitomo N, Okuma H, Nakamura T, Fukuhara J, Ichikawa R, Matsumura M, Miyashita M, Kamiyama H, Ayusawa M, Watanabe M, Joo K, Makita N, Horie M.
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Journal Title
Heart Vessels.
Volume: 29
Pages: 422-426
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impairment of flow-mediated dilation correlates with aortic dilation in patients with Marfan syndrome.2014
Author(s)
Takata M, Amiya E, Watanabe M, Omori K, Imai Y, Fujita D, Nishimura H, Kato M, Morota T, Nawata K, Ozeki A, Watanabe A, Kawarasaki S, Hosoya Y, Nakao T, Maemura K, Nagai R, Hirata Y, Komuro I.
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Journal Title
Heart Vessels
Volume: 29
Pages: 478-485
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Heterozygous mutations in cyclic AMP phosphodiesterase-4D (PDE4D) and protein kinase A (PKA) provide new insights into the molecular pathology of acrodysostosis.2014
Author(s)
Kaname T, Ki CS, Niikawa N, Baillie GS, Day JP, Yamamura KI, Ohta T, Nishimura G, Mastuura N, Kim OH, Sohn YB, Kim HW, Cho SY, Ko AR, Lee JY, Kim HW, Ryu SH, Rhee H, Yang KS, Joo K, Lee J, Kim CH, Cho KH, Kim D, Yanagi K, Naritomi K, Yoshiura KI, Kondoh T, Nii E, Tonoki H, Houslay MD, Jin DK.
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Journal Title
Cellular Signaling
Volume: 26 (11)
Pages: 2446-2459
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] De novo SOX11 mutations cause Coffin-Siris syndrome.2014
Author(s)
Tsurusaki Y, Koshimizu E, Ohashi H, Phadke S, Kou I, Shiina M, Suzuki T, Okamoto N, Imamura S, Yamashita M, Watanabe S, Yoshiura K, Kodera H, Miyatake S, Nakashima M, Saitsu H, Ogata K, Ikegawa S, Miyake N, Matsumoto N.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 5
Pages: 4011
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Predominantly placenta-expressed mRNAs in maternal plasma as predictive markers for twin-twin transfusion syndrome.2014
Author(s)
Miura K, Higashijima A, Miura S, Mishima H, Yamasaki K, Abe S, Hasegawa Y, Kaneuchi M, Yoshida A, Kinoshita A, Yoshiura K, Masuzaki H.
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Journal Title
Prenatal Diagnosis
Volume: 34 (4)
Pages: 345-349
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Single human papillomavirus 16 or 52 infection and later cytological findings in Japanese women with NILM or ASC-US.2014
Author(s)
Abe S, Miura K, Kinoshita A, Mishima H, Miura S, Yamasaki K, Hasegawa Y, Higashijima A, Jo O, Yoshida A, Kaneuchi M, Yoshiura K, Masuzaki H.
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 59 (5)
Pages: 251-255
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Diverse Gender Difference of Arrhythmic Risk in Patients With Congenital Long QT Syndrome:From Japanese Congenital LQTS Multicenter Registry2014
Author(s)
Aiba T, Makimoto H, Makiyama T, Watanabe H, Hayashi K, Nakano Y, Miyauchi Y, Morita H, Aonuma K, Hagiwara N, Fukuda K, Yoshinaga M, Horigome H, Sumitomo N, Tanaka T, Sekine A, Shiraishi I, Kusano K, Miyamoto Y, Kamakura S, Yasuda S, Ogawa H, Makita N, Horie M, Shimizu W
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions
Place of Presentation
Chicago,USA
Year and Date
2014-11-16
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[Presentation] Genetic modifiers in the long QT3/Brugada overlap-syndrome caused by E1784K.2014
Author(s)
Muggenthaler M, Tanck MW, Schott JJ, Kyndt F, Borggrefe M, McKeown P, Makita N, Schwartz P, Roden D, Behr ER
Organizer
European Society of Cardiology
Place of Presentation
Barcelona,Spain
Year and Date
2014-09-02
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[Presentation] Ethnicity and phenotype in the SCN5A E1784K mutation.2014
Author(s)
Wijeyeratne Y, Probst V, Veltmann C, Shimizu W, Crotti L, Horie M, McKeown P, Makita N, Roden D, Behr ER
Organizer
European Society of Cardiology
Place of Presentation
Barcelona,Spain
Year and Date
2014-08-31
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[Presentation] The Spectrum of Most Frequent Mutation in Short QT Syndrome2014
Author(s)
Hu D, Zhang J, Li Y, Gollob M, Healey J, Harrell DT, Makita N, Abe H, Sun Y, Zhang L, Yan G, Mah D, Walsh E, Leopold H, Giustetto C, Gaita F, Martinez HB, Antzelevitch C
Organizer
35th Annual Scientific Sessions, Heart Rhythm
Place of Presentation
San Francisco, USA
Year and Date
2014-05-08
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[Presentation] Genotype-Phenotype Associations in Early Repolarization Syndrome2014
Author(s)
Sonoda K, Watanabe H, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Shimizu W, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Burashnikov E, Antzelevitch C, Horie M, Aizawa Y, Minamino T, Makita N
Organizer
35th Annual Scientific Sessions,Heart Rhythm
Place of Presentation
San Francisco, USA
Year and Date
2014-05-08
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[Presentation] Genetic modifiers in carriers of the SCN5A E1784K mutation with variable phenotypic expression - Long QT3 / Brugada syndrome overlap disease2014
Author(s)
Wileyeratne YD, Muggenthaler M, Tanck M, Schott JJ, Kyndt F, Probst V, Borggrefe M, McKeown P, Veltmann C, L C, Schwarts P, Sharma S, Makita N, Roden D, Behr ER
Organizer
British Cardiovascular Society annual meeting
Place of Presentation
Manchester,UK
Year and Date
2014-05-01
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