グレリンの自律神経作用を応用した循環器代謝疾患における橋渡し研究

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390204
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 岸本 一郎 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (80312221)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 徳留 健 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474) ; 寒川 賢治 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 所長 (00112417) ; 赤水 尚史 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20231813) ; 添木 武 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (60393211)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 循環器・高血圧 / 糖尿病 / トランスレーショナルリサーチ / 生理活性 / グレリン

Research Abstract

自律神経系は、種々の疾患においてその発症・病態・予後・治療に密接に関係していることが明らかになっている。本研究では、内因性ペプチドホルモンであるグレリンの自律神経調節作用を実験動物およびヒトにおいて明らかにし、自律神経が病態を大きく修飾する疾患におけるグレリン投与効果を検証する。
本年度は、以下の成果を得た。
心筋梗塞モデル動物の冠動脈閉塞急性期にグレリンを一回皮下投与することでその後の生存率と心機能が顕著に改善することを見いだした。さらに、このグレリンの効果は急性期の交感神経過緊張を抑制することで発揮されると考えられた。また、この効果は重症不整脈の明らかな改善を伴っておりその機序の一端としてコネキシンの安定化が関与することが示唆されている。次に、内因性グレリンの自律神経活性に及ぼす生理的・病態生理的意義を検討する目的で、グレリン遺伝子欠損マウスに心筋梗塞モデルを作製し、心拍変動解析を用いて心臓自律神経活性におけるグレリンの生理的・病態生理的意義を検討しており、データ蓄積・解析中である。最後にヒト糖尿病・喫煙・肥満・高血圧・脂質異常症など動脈硬化ハイリスク群において血中グレリン濃度と心血管合併症や頸動脈エコーによる内膜中膜複合体厚など動脈硬化指数との関連を断面解析したところ、朝食前の血中グレリン濃度はこれらの動脈硬化関連因子と有意な相関を認めなかったが、朝食前後の血中グレリン濃度の低下パターンと糖尿病罹患歴や細小血管障害とが相関する傾向を認めた。さらに自律神経機能障害との関連を解析中である。これらを通じて、「胃から分泌されるホルモンが末梢神経求心路と延髄を介して心血管系を制御するというユニークな'消化管-神経-心臓連関'」を証明し、新たな治療薬としての開発に繋げる目的に向けてさらに研究を継続する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒトにおける血中グレリン濃度が個々人でのばらつきが多く、当初想定した以上に人数が必要であることが判明したため、この点において計画の見直しが必要であるが、後は概ね計画通りに進展している。

Strategy for Future Research Activity

申請時の研究計画通りに進める。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

上述のように当初計画以上の被験者が必要と考えられるため、さらにヒトにおける検討は参加数を増やして継続する。

Research Products

• [Journal Article] Ghrelin protects the heart against ischemia-induced arrhythmias bypreserving connexin-43 protein. (2013)
  • Author(s): Soeki T, Niki T, Uematsu E, Bando S, Matsuura T, Kusunose K, Ise T, Ueda Y, Tomita N, Yamaguchi K, Koshiba K, Yagi S, Fukuda D, Taketani Y, Iwase T, Yamada H, Wakatsuki T, Akaike M, Shimabukuro M, Kishimoto l, Kangawa K, Sata M.
  • Journal Title: Heart Vessels Volume: (掲載確定)
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0333-2
• [Journal Article] The sphingosine-1-phosphate transporter Spns2 expressed on endothelial cells regulates lymphocyte trafficking in mice. (2012)
  • Author(s): Fukuhara S, Simmons S, Kawamura S, Inoue A, Orba Y, Tokudome T, Sunden Y; Arai Y Moriwaki K, Ishida J, Uemura A, Kiyonari H, Abe T, Fukamizu A, Hirashima M, Sawa H, Aoki J, Ishii M, Mochizuki N.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 122 Pages: 1416-1426
  • DOI: 10.1172/JCI60746.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] One dose of ghrelin prevents the acute and sustained increase in cardiac sympathetic tone after myocardial infarction. (2012)
  • Author(s): Schwenke D0, Tokudome T, Kishimoto l, Horio T, Cragg PA, Shirai M, Kangawa K.
  • Journal Title: Endocrinology. Volume: 153 Pages: 2436-2443
  • DOI: 10.1210/en.2011-2057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ghrelin Prevents Incidence of Malignant Arrhyhmia after Acute Myocardial Infarction Vagal Afferent Nerves (2012)
  • Author(s): Mao Y, Tokudome T, otani K, Kishimoto I, Nakanishi M, Hosoda M, Miyazato M, Kangawa K.
  • Journal Title: Endocrinology. Volume: 153 Pages: 3426-3434
  • DOI: 10.1210/en.2012-1065
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A protects podocytes from aldosterone-induced glomerulair injury. (2012)
  • Author(s): Ogawa Y, Mukoyama M, Yokoi H, Kasahara M, Mori K, Kato Y, Kuwabara T, Imamaki H, Kawanishi T, Koga K, Ishii A, Tokudome T, Kishimoto l, Sugawara A, Nakao K.
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol. Volume: 23 Pages: 1198-1209
  • DOI: 10.1681/ASN.2011100985
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induced pluripotent stem cells generated from diabetic patients with mitochondrial DNAA3243G mutation. (2012)
  • Author(s): Fujikura J, Nakao K, Sone M, Noguchi M, Mori E, Naito M, Taura D, Harada-Shiba M, Kishimoto I, Watanabe A, Asaka I, Hosoda K, Nakao K
  • Journal Title: Diabetologia. Volume: 55 Pages: 1689-1698
  • DOI: 10.1007/s00125-012-2508-2
• [Journal Article] 迅速検査を活用したHbAlc検査の意義と有用性 (2012)
  • Author(s): 岸本一郎
  • Journal Title: 糖尿病BOX&NET. Volume: 32 Pages: 7
• [Journal Article] Adrenal tumor volume in a genetically engineered mouse model of neuroblastoma determined by magnetic resonance imaging. (2012)
  • Author(s): Kawano K, Hattori Y, Iwakura H, Akamizu T, Maitani Y.
  • Journal Title: Exp Ther Med. Volume: 4 Pages: 61-64
• [Journal Article] Therapeutic potential of ghrelin in restricting-type ahorexla nervosa. (2012)
  • Author(s): Hotta M, Ohwada R, Akamizu T, Shibasaki T, Kangawa K.
  • Journal Title: Methods Enzymol Volume: 514 Pages: 381-398
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-381272-8.00024-6
• [Journal Article] Transgenic mice overexpressing ghrelin or ghrelin analog (2012)
  • Author(s): Ariyasu H, Yamada G, Iwakura H, Akamizu T, Kangawa K, Nakao K.
  • Journal Title: Methods Enzymol Volume: 514 Pages: 371-377
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-381272-8.00023-4.
• [Journal Article] Japan Thyroid Association: Diagnostic criteria, clinical features, and incidence of thyroid storm based on nationwide surveys. (2012)
  • Author(s): Akamizu T, Satoh T, Isozaki 0, Suzuki A, Wakino S, Iburi T, Tsuboi K, Monden T, Kouki T, Otani H, Teramukai S, Uehara R, Nakamura Y, Nagai M, Mori M.
  • Journal Title: Thyroid. Volume: 22 Pages: 661-679
  • DOI: 10.1089/thy.2011.0334
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Growth stimulating antibody, a8 another predisposing factor of Graves'disease (GD) : analysis using monoclonal TSH receptor antibodies derived from patients with GD. (2012)
  • Author(s): Ihara Y, Kanda y Seo M, Watanabe Y, Akamizu T, TanakaY.
  • Journal Title: Endocr J. Volume: 59 Pages: 571-577
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ11-0348
• [Journal Article] The physiological significance and potential clinical applications of ghrelin (2012)
  • Author(s): Akamizu T, Kangawa K
  • Journal Title: Eur J Intern Med. Volume: 23 Pages: 197-202
  • DOI: 10.1016/j.ejim.2011.12.001
• [Presentation] Pheochromocytoma Multisystem Crisisを来した褐色細胞腫の1例. (2013)
  • Author(s): 竹島 健,原田沙耶,浦木進丞,古川安志,太田敬之,稲葉秀文,石橋達也,高木伴幸,若崎久生,古田浩人,西 理宏,佐々木秀行,赤水尚史.
  • Organizer: 第22回臨床内分泌代謝Update.
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉県)
  • Year and Date: 2013-01-19
• [Presentation] 全身性強皮症患者における消化管障害に対するグレリンの臨床効果に関するクロスオーバー試験 (2012)
  • Author(s): 有安宏之, 岩倉 浩, 寒川賢治, 中尾一和, 赤水尚史
  • Organizer: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 20124020
• [Presentation] The comparison of the effect of two Chinese herbal medicines (Bofu-tsusho-san and Dai-saiko-to) on metabolic disorders in obstructive sleep apnea patients with sustained obesity and hypertension. (2012)
  • Author(s): Kazuo Chin, Kimihiko Murase, Yoshiro Tayama, Yuka Harada, Tsuneto Akashiba, Koichiro Tastumi, Yuichi Inoue, Makoto Satoh, Shigeru Sakurai, Hiroki Sakakibara, Toshiaki Shiomi, Hiroshi Kimura, Soichiro Miyazaki, Toru Tsuda, Kazuhisa Bessho, Kazuya Yoshida, Kenji Ueshima, Takashi Akamizu, Hiroshi Kadotani, Yuma Hoshino, Toru Oga.
  • Organizer: The 17th Congress of the APSR.
  • Place of Presentation: The Hong Kong Convention and Exhibition Centre.
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] 橋本病と木村病に外眼筋腫大と眼瞼腫脹を合併し高IgG4血症を呈した一例 (2012)
  • Author(s): 宮本和佳, 舩橋友美, 玉川えり, 竹島 健, 早川隆洋, 山岡博之, 古川安志, 稲葉秀文, 西 理宏, 佐々木秀行, 赤水尚史
  • Organizer: 第55回日本甲状腺学会学術集会
  • Place of Presentation: アクロス福岡(福岡県)
  • Year and Date: 2012-11-30
• [Presentation] 甲状腺眼症の合併が疑われた多中心性キャッスルマン病の一例 (2012)
  • Author(s): 古川安志, 松野正平, 玉川えり, 竹島 健. 宮本和佳, 稲葉秀文, 若崎久生, 古田浩人, 西 理宏, 佐々木秀行, 赤水尚史
  • Organizer: 第55回日本甲状腺学会学術集会
  • Place of Presentation: アクロス福岡(福岡県)
  • Year and Date: 2012-11-30
• [Presentation] チアマソール使用中にぶどう膜炎を来たしたHTLV-1陽性Basedow病の一例. (2012)
  • Author(s): 船橋友美, 竹島 健, 若崎久生, 西理宏, 玉川えり, 山岡博之, 宮本和佳, 古川安志, 稲葉秀文, 佐々木秀行, 赤水尚史.
  • Organizer: 第55回日本甲状腺学会学術集会
  • Place of Presentation: アクロス福岡(福岡県)
  • Year and Date: 2012-11-29
• [Presentation] バセドウ病治療経過中に褐色細胞腫クリーゼを来した1例. (2012)
  • Author(s): 竹島 健, 原田沙耶, 舩橋友美, 玉川えり, 山岡博之, 宮本和佳, 古川安志, 稲葉秀文, 若崎久生, 西 理宏, 赤水尚史.
  • Organizer: 第55回日本甲状腺学会学術集会
  • Place of Presentation: アクロス福岡(福岡県)
  • Year and Date: 2012-11-29
• [Presentation] 妊娠に伴う甲状腺中毒症に関する検討 (2012)
  • Author(s): 稲葉秀文, 竹島 健, 古川安志, 舩橋友美, 玉川えり, 山岡博之, 宮本和佳, 太田敬之, 若畸久生, 西 理宏、赤水尚史
  • Organizer: 第55回日本甲状腺学会学術集会
  • Place of Presentation: アクロス福岡(福岡県)
  • Year and Date: 2012-11-29
• [Presentation] 2型糖尿病患者における非侵襲的検査法デュアルスキャンによる内臓脂肪量の評価 (2012)
  • Author(s): 大畑洋子, 田中彩子, 中谷理恵子, 泰江慎太郎, 岩本紀之, 槇野久士, 東将浩, 岸本一郎
  • Organizer: 第33回日本肥満学会
  • Place of Presentation: ホテルグランヴィア京都(京都府)
  • Year and Date: 2012-10-11
• [Presentation] シンポジウム2バセドウ病外科治療の変遷(特別発言) (2012)
  • Author(s): 赤水尚史
  • Organizer: 第45回日本甲状腺外科学会学術集会
  • Place of Presentation: はまぎんホール(神奈川県)
  • Year and Date: 2012-10-04
• [Presentation] Ghrelin protects the heart against ischemia-induced arrhythmias by modulating autonomic nerve activity. (2012)
  • Author(s): Takeshi Soeki, Toshiyuki Niki, Sachiko Bando, Koji Yamaguchi, Yoshio Taketani, Takashi Iwase, Hirotsugu Yamada, Tetsuzo Wakatsuki, Kenji Kangawa, Masataka Sata.
  • Organizer: European Society of Cardiology 2012
  • Place of Presentation: ICM (Munich, Germany)
  • Year and Date: 2012-08-29
• [Presentation] Novel Diagnostic Criteria and Clinico-Epidemiological Features of Thyroid Storm Based on a Japanese Nationwide Survey (2012)
  • Author(s): Takashi Akamizu, Tetsurou Satoh, Osamu Isozaki, Atsushi Suzuki, Shu Wakino, Tadao Iburi, Kumiko Tsuboi, Tsuyoshi Monden, Tsuyoshi Kouki, Naotetsu Kanamoto, Hajime Otani, Satoshi Teramukai, Masatomo Mori
  • Organizer: ENDO 2012: The 94th Annual Meeting & Expo
  • Place of Presentation: George R. Brown Convention Center (Houston, USA)
  • Year and Date: 2012-06-24
• [Presentation] 2型糖尿病患者における非侵襲的検査法デュアルスキャンによる内臓脂肪量の評価 (2012)
  • Author(s): 大畑洋子, 田中彩子, 中谷理恵子, 泰江慎太郎, 岩本紀之, 槇野久士, 東将浩, 岸本一郎
  • Organizer: 第55回日本糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2012-05-18
• [Presentation] Plasma ghrelin levels appeared to be elevated in patients with medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency and glutaric aciduria type II : Evidence for that acyl-CoA is the substrate for ghrelin acylation (2012)
  • Author(s): T. Akamizu, N. Sakura, Y. Shigematsu, G. Tajima, A. Ohtake, H. Hosoda, H. Iwakura, H. Ariyasu, K. Kangawa
  • Organizer: 15th International & 14th European Congress of Endocrinology (ICE/ECE 2012)
  • Place of Presentation: The Fortezza da Basso (FIOrence, ltaly)
  • Year and Date: 2012-05-05
• [Presentation] 多発性嚢胞腎の経過中にDIHSを来たし,続いて1型糖尿病と橋本病を発症した一例 (2012)
  • Author(s): 石橋達也, 稲葉秀文, 田中宏典, 古川安志, 太田敬之, 若畸久生, 古田浩人, 西 理宏, 佐々木秀行, 赤水尚史
  • Organizer: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2012-04-19
• [Presentation] シンポジウム2自己免疫機序と内分泌代謝疾患(バセドウ病の免疫学的成因解析と新規治療法開発) (2012)
  • Author(s): 稲葉秀文, 赤水尚史, Leslie J DeGroot
  • Organizer: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2012-04-19
• [Presentation] 全身性強皮症患者における消化管障害に対するグレリンの臨床効果に関するクロスオーバー試験 (2012)
  • Author(s): 有安宏之, 岩倉 浩, 村山敏典, 湯川尚一郎, 吉村健一, 横出正之, 三森経世, 中尾一和, 寒川賢治, 赤水尚史
  • Organizer: 第109回日本内科学会総会
  • Place of Presentation: みやこめっせ(京都府)
  • Year and Date: 2012-04-14
• [Presentation] 2型糖尿病患者における非侵襲的検査法デュアルスキャンによる内臓脂肪量の評価 (2012)
  • Author(s): 大畑洋子, 田中彩子, 中谷理恵子, 泰江慎太郎, 岩本紀之, 槇野久士, 東将浩, 岸本一郎
  • Organizer: 第109回日本内科学会総会
  • Place of Presentation: みやこめっせ(京都府)
  • Year and Date: 2012-04-14
• [Book] 最新内分泌代謝学 「ナトリウム利尿ペプチド系」 (2013)
  • Author(s): 岸本一郎, 徳留 健
  • Total Pages: 41-44
  • Publisher: (株)診断と治療社