2014 Fiscal Year Annual Research Report
慢性腎臓病の基盤病態と心血管病との連関機序の統合的理解と新規治療法開発
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24390218
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
柏原 直樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
春名 克祐 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40341094)
桑原 篤憲 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50368627)
佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70449891)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | アルブミン尿 / 内皮障害 / eNOS / 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / 心血管病 / in vivo imaging |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究で疾患腎組織、腎内微小血管内皮のNO産生酵素eNOSに機能異常（eNOS uncoupling）が生じており、これが活性酸素産生、NO減少の一因であることを明らかにした。eNOSとその補酵素BH4産生の律速酵素GTP-cyclohydrolase I(GTPCH-1)がcaveolin-1 (Cav-1)と会合し、caveolae内に存在し、近傍にはROS産生酵素NADPH Oxidaeが存在することも示した。GTPCH-1はeNOS機能発現に必須であり、内皮機能調節において中心的役割を果たしている。GTPCH-1はproteasome依存性経路により分解調節されており、糖尿病腎組織において減少することを見いだした。GTPCHトランスジェニックマウスと糖尿病AKITAマウスを交配したところ、腎症の発症抑制（アルブミン尿抑制）効果を認めた。さらに糸球体内皮におけるGlycocalyx層の保持、フェネストラ構造の保持等の内皮保護効果を認めた。
AMP-activated protein kinase (AMPK) はproteasome抑制活性を有しており、AMPK活性化はGTPCH-1の分解抑制を介してGTPCH-1発現を維持しうることが判明した。MetforminはLKB1(Peutz-Jegher syndrome tumor-suppressor遺伝子産物）依存性にAMPKをリン酸化・活性化する。糖尿病モデル（Akita,STZ）にmetforminを投与し、AMPK活性化を介したGTPCH-1発現亢進による腎障害進展の抑制効果が認められた。また培養細胞（HUVEC等）を用いて、高糖濃度下でのAMPK活性変化、GTPCH1活性変化、metforminの効果を解析したところ、MetforminがAMPK活性化によりGTPCH1分解を抑制することが判明した。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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