造血器腫瘍におけるＴＥＴ２遺伝子異常とエピジェネティック制御の解析

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390241
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: エピゲノム / T細胞 / リンパ腫

Outline of Annual Research Achievements

メチル化シトシンをヒドロキシメチル化シトシンに変換する酵素をコードするTET2遺伝子は、造血器腫瘍でもっとも高頻度に変異している。本研究は、TET2によるエピゲノム制御とその障害による造血器腫瘍発症のメカニズムを、分子レベルおよび個体レベルで解明することを目的として推進した。特に、これまでにT細胞リンパ腫の一つである血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）において、極めて高頻度にTET2の機能欠失型変異が認められることを見出し、昨年Nature Genetics誌に報告した成果に基づいて、今年度は、TET2の機能不全によるT細胞リンパ腫発症の機序をさらに明らかにするため、モデルマウスを用いてT細胞リンパ腫の発症過程を明らかにし、またその際にどのようなエピゲノム制御破綻が生じているかも明らかにすることを目指して研究を行った。
具体的には、TET2遺伝子ノックダウンマウスのフェのタイプの解析を進めた。このマウスが高率にT細胞リンパ腫を発症することはすでに突き止めていたが、新たに、この本腫瘍の腫瘍細胞は濾胞性ヘルパーT細胞の形質を示していることを明らかにした。その後、腫瘍細胞および濾胞性ヘルパーT細胞におけるDNAのメチル化／ヒドロキシメチル化を検討した。その結果、BCL6遺伝子の第一イントロンに存在することがすでに報告されているサイレンサー領域（int1-S）において、腫瘍細胞では高メチル化状態にあることを明らかにした。また、腫瘍細胞はBCL6を高発現していた。BCL6は濾胞性ヘルパーT細胞の産生におけるマスター転写因子であることから、TET2の機能不全によってins1-Sのメチル化が更新することによりBCL6の発現が増加し、これによって濾胞性ヘルパーT細胞への分化が進み、さらに遺伝子異常が加わって濾胞性T細胞の腫瘍が発症する、というモデルが考えられた。以上は、2014年に12月にBlood Cancer Journal誌に発表した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Reduced TET2 Function Leads to T-cell Lymphoma with Follicular Helper T cell-like Features in mice. (2014)
  • Author(s): Muto H, Sakata-Yanagimoto M, Nagae G, Shiozawa Y, Miyake Y, Enami T, Kamada Y, Kato T, Yoshida K, Uchiba K, Nanmoku T, Sanada M, Obara N, Suzukawa K, Nakamura N, Aburatani H, Ogawa S, Chiba S.
  • Journal Title: Blood Cancer Journal Volume: 4 Pages: e264
  • DOI: 10.1038/bcj.2014.83
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Detection of the G17V RHOA mutation in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and related lymphomas using quantitative allele-specific PCR (2014)
  • Author(s): Nakamoto-Matsubara R, Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yoshida K, Yanagimoto S, Shiozawa Y, Nanmoku T, Satomi K, Muto H, Obara N, Kato T, Kurita N, Yokoyama Y, Izutsu K, Ota Y, Sanada M, Shimizu S, Komeno T, Sato Y, Ito T, Kitabayashi I, Takeuchi K, Nakamura N, Ogawa S, Chiba S.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9 Pages: e109714
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109714
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hes1 suppresses acute myeloid leukemia development through FLT3 repression (2014)
  • Author(s): Kato T, Sakata-Yanagimoto M, Nishikii H, Miyake Y, Yokayama Y, Asabe Y, Kamada Y, Ueno M, Obara N, Suzukawa K, Hasegawa Y, Kitabayashi I, Uchida K, Hirao A, Yagita H, Kageyama R, Chiba S
  • Journal Title: Leukemia Volume: 29 Pages: 576-585
  • DOI: 10.1038/leu.2014.281
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Disease-Specific Mutations in Mature Lymphoid Neoplasms-Recent Advances (2014)
  • Author(s): Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yokoyama Y, Chiba S
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 105 Pages: 623-629
  • DOI: 10.1111/cas.12408
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Genetic analysis of T-cell lymphoma developed in TET2 knockdown mice (2014)
  • Author(s): 武藤秀治、千葉滋、他
  • Organizer: 第76回 日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Mutations in epigenetic and metabolic regulators in peripheral T-cell lymphoma (2014)
  • Author(s): 坂田（柳元）麻実子、千葉滋
  • Organizer: 第76回 日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • Invited
• [Presentation] Multistep tumorigenesis in peripheral T-cell lymphoma (2014)
  • Author(s): 坂田（柳元）麻実子、千葉滋
  • Organizer: 第73回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • Invited
• [Remarks] 筑波大学血液内科
  • URL: http://www.ketsunai.com