急性脳症の包括的遺伝子解析を通じた多様性と共通性の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390258
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 水口 雅 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20209753)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高梨 潤一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00302555) ; 齋藤 真木子 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20225733)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 急性脳症 / 急性壊死性脳症 / HHE症候群 / 遺伝子解析 / 遺伝子多型 / サイトカイン / イオンチャネル

Outline of Annual Research Achievements

1急性壊死性脳症(ANE)の病態生理の中心はサイトカインストームと推測されている。今年度の研究ではまず日本人ANE32症例のゲノムDNAを対象として、サイト.カイン関連遺伝子多型の頻度を調べ、対照（日本人の健康成人）との間で比較した。その結果、IL-6とIL-10遺伝子の特定の多型が患者群で有意に高頻度であることが判明した。次にこれらの遺伝子多型の機能解析として、リンパ芽球をホルボールエステル(PMA)で刺激した際のサイトカイン産生能をリスク遺伝子型と野生型との間で比較した。その結果、IL-10のリスク遺伝子型を有するリンパ芽球ではIL-10産生量が有意に少ないことが示された。これによりANEの発症にはサイトカイン産生のアンバランスを生じやすい遺伝的素因が関与することが明らかとなった。
2. 日本では孤発性、非再発性のANEが大多数であるが、欧米では家族性、再発性のANE亜型(ANE1)が多く見られる。ANE1の原因遺伝子として近年、RANBP2が同定された。今年度の研究で、日本人ANE32症例を対象としてRANBP2遺伝子解析を施行した。全エクソンを解析した結果、1症例のみではあるが、エクソン20に欠失を認めた。日本人ANEのごく少数がRANBP2遺伝子変異に起因する可能性が示された。
3. 小児で片側けいれんに引き続き片麻痺を生じる病態はHHE症候群と総称される。HHE症例の多くは感染症を契機に発症し、けいれん重積型（二相性）急性脳症(AESD)の一部を構成する。今年度はAESDとオーバーラップするタイプのHHE/AESDの14症例を対象として、既知のAESD関連遺伝子について解析した。その結果、CPT2、ADORA2A、IL1Bなどの遺伝子多型頻度についてHHEと対照の間に有意差があり、SCN1A、SCN2A遺伝子変異が数％に見られるなど、全体としてHHEはAESDと同様の傾向を示した。これにより、臨床的のみならず遺伝学的にもHHEとAESDの関連性が強いことが判明した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] An unusual autopsy case of cytokine storm-derived influenza-associated encephalopathy without typical histopathological findings: autopsy case report. (2015)
  • Author(s): Nara A, Nagai H, Yamaguchi R, Yoshida KI, Iwase H, Mizuguchi M.
  • Journal Title: American Journal of Forensic Medicine and Pathology Volume: 36 Pages: 3-5
  • DOI: doi: 10.1097/PAF.0000000000000129.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A severity score for acute necrotizing encephalopathy. (2015)
  • Author(s): Yamamoto H, Okumura A, Natsume J, Kojima S, Mizuguchi M.
  • Journal Title: Brain and Development Volume: 37 Pages: 322-327
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2014.05.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical and genetic features of acute encephalopathy in children taking theophylline. (2015)
  • Author(s): 5.Saitoh M, Shinohara M, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Shiomi M, Kawawaki H, Kubota M, Yamagata T, Miyamoto A, Yamanaka G, Amemiya K, Kikuchi K, Kamei A, Akasaka M, Anzai Y, Mizuguchi M.
  • Journal Title: Brain and Development Volume: 37 Pages: 463-470
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2014.07.010.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinically mild encephalitis with a reversible splenial lesion (MERS) after mumps vaccination. (2015)
  • Author(s): Takanashi JI, Shiihara T, Hasegawa T, Takayanagi M, Hara M, Okumura A, Mizuguchi M.
  • Journal Title: Journal of the Neurological Sciences Volume: 349 Pages: 226-228
  • DOI: doi: 10.1016/j.jns.2014.12.019.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute encephalopathy with callosal, subcortical and thalamic lesions. (2015)
  • Author(s): Nakano Y, Monden Y, Mizuguchi M, Nagashima M, Koike Y, Gunji Y, Takahashi N, Sugie H, Momoi, M.Y.
  • Journal Title: Neurology Asia Volume: 20 Pages: 85-89
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 小児のウイルス感染症と意識障害. (2015)
  • Author(s): 水口雅.
  • Journal Title: 小児科 Volume: 56 Pages: 161-167
• [Remarks] 東京大学発達医科学HP
  • URL: http://www.development.m.u-tokyo.ac.jp/