2013 Fiscal Year Annual Research Report
大動脈解離の分子メカニズム：細胞間相互作用による大動脈壁強度制御機構の解明
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24390334
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
青木 浩樹 久留米大学, 循環器病研究所, 教授 (60322244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉村 耕一 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00322248)
吉田 恭子 (今中 恭子) 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00242967)
田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 大動脈 / 細胞外マトリックス / 炎症 / 血管平滑筋細胞 / 組織強度 / 機械的ストレス |
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| Research Abstract |
H24年度までに、大動脈壁に機械的ストレスおよび液性因子によるストレスを加える新たなモデルを開発した。このモデルを用いて、細胞外マトリックスタンパクであるテネイシンCのノックアウトマウス、およびマクロファージ内の情報伝達分子であるSOCS3のノックアウトマウスでは、大動脈解離の発症頻度が大幅に上昇することを発見した。さらに、テネイシンCノックアウトでは炎症応答の亢進と組織強度の低下が解離に先立って起こるのに対して、マクロファージSOCS3ノックアウトでは、マクロファージが炎症性フェノタイプに機能分化し、大動脈壁の微小な傷害が大きな大動脈解離に進展する頻度が大幅に増加することを明らかにした。
H25年度には、これらのフェノタイプの背景にある分子イベントを明らかにすることに注力した。テネイシンCノックアウトマウスの大動脈壁で、解離に先立つ分子イベントを明らかにするために、炎症性サイトカインの情報伝達分子であるSTAT3とNFkBの活性、および細胞外マトリックス合成を司るサイトカインTGFβの情報伝達分子であるSMAD2の活性をイメージングサイトメーターで解析した。興味深いことに、STAT3とNFkBの活性はテネイシンCノックアウトの平滑筋細胞および炎症細胞で亢進している一方、SMAD2の活性は平滑筋細胞選択的に低下していた。さらに、平滑筋細胞の収縮タンパクである平滑筋αアクチンの発現も低下していた。このことから、炎症応答の亢進と平滑筋細胞分化の異常が解離の発症に先立つことが示された。一方、マクロファージ特異的SOCS3ノックアウトでは、大動脈壁の微小な傷害部位で細胞回転が亢進していることがトランスクリプトーム解析から示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
申請者独自に開発した解離モデルの分子解析から、解離発症の鍵となる分子細胞生物学的なイベントとして、平滑筋の分化異常と炎症細胞および／または平滑筋細胞の増殖経路の活性化が起こるという予想外の発見が得られた。これらの知見は、ストレスが炎症を起こし、炎症による組織破壊が解離を起こすという従来の病態概念とは大きく異なる分子病態の存在を強く示唆するものである。解離の病態解明に向けた研究の新たな方向性を示す非常に重要な知見が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
大動脈ストレス下で、血管平滑筋細胞の分化状態がどのように制御されているのか、ストレス応答性の分化制御転写因子に着目して解析を進める。さらに、血管傷害から解離への進展に際して顕著に起こる細胞回転応答がどのような細胞種でおこるかを明らかにし、その意義を解明する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
分子解析に際して、サンプルとなるマウス大動脈を病変重症度で層別化し、解析結果と関連づけた。この解析方針により、単なる刺激の有無やマウスジェノタイプで分類する場合と比較して群内のばらつきが減少し、群間の差がより明らかになった。その結果、比較的少ない観察数でも有意な結果を得ることができたため経費の節約が可能となった。
平滑筋細胞とマクロファージそれぞれについて、増殖応答と細胞機能分化の関連を明らかにする。そのために、細胞増殖への薬物介入実験の実施と、トランスクリプトーム解析を含む分子応答の解析を行なう。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Tenascin C protects aorta from acute dissection in mice.2014
Author(s)
Kimura, T., K. Shiraishi, A. Furusho, S. Ito, S. Hirakata, N. Nishida, K. Yoshimura, K. Imanaka-Yoshida, T. Yoshida, Y. Ikeda, T. Miyamoto, T. Ueno, K. Hamano, M. Hiroe, K. Aonuma, M. Matsuzaki, T. Imaizumi, and H. Aoki.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 4
Pages: 4051:1-10
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prostaglandin E2 Inhibits Elastogenesis in the Ductus Arteriosus via EP4 Signaling.2014
Author(s)
Yokoyama, U., S. Minamisawa, A. Shioda, R. Ishiwata, M.H. Jin, M. Masuda, T. Asou, Y. Sugimoto, H. Aoki, T. Nakamura, and Y. Ishikawa.
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Journal Title
Circulation
Volume: 129
Pages: 487-496
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Tenascin C protects aorta from acute dissection in mice2014
Author(s)
Hiroki Aoki, Taizo Kimura, Koichi Yoshimura, Kozoh Shiraishi, Kyoko Imanaka-Yoshida, Toshimichi Yoshida, Yasuhiro Ikeda, Takanobu Miyamoto, Takafumi Ueno, Yoshihiro Fukumoto
Organizer
The 18th International Vascular Biology Meeting
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
20140414-20140417
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[Presentation] Involvement of IL-6 in Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm2013
Author(s)
Michihide Nishihara, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Shohei Ito, Hideo Yasukawa, and Tsutomu Imaizumi
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2013
Place of Presentation
Dallas, TX, USA
Year and Date
20131116-20131120
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