大動脈解離の分子メカニズム：細胞間相互作用による大動脈壁強度制御機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390334
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 青木 浩樹 久留米大学, 循環器病研究所, 教授 (60322244)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 恭子(今中恭子) 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00242967) ; 吉村 耕一 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00322248) ; 田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 循環器・高血圧 / 大動脈 / 細胞外マトリックス / 炎症

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究から、大動脈解離においてマクロファージと血管平滑筋細胞の相互作用が病態形成に重要な役割を果たすことが示唆された。ヒト解離病態およびマウス解離モデルの双方でIL-6発現亢進およびIL-6下流分子であるSTAT3の活性化を認めたことから、マクロファージおよび血管平滑筋細胞におけるSTAT3シグナルの役割を検討した。マクロファージ特異的にSTAT3シグナルを亢進させたマウス（マクロファージ特異的SOCS3ノックアウト：mSOCS3-KO）では、炎症性フェノタイプであるM1マクロファージの比率が増加していた。腹部大動脈を塩化カルシウムで処置することにより大動脈硬化を引き起こし、アンジオテンシンII投与により大動脈壁への負荷を亢進させる大動脈ストレスモデルを作成した。負荷後１週間で、野生型、mSOCS3-KOともに微小な大動脈壁傷害が観察された。負荷後６週間の時点で、野生型では大動脈壁傷害は線維性に治癒していたが、mSOCS3-KOでは半数が大動脈解離を発症した。
遺伝子改変によらない大動脈解離モデルとして、コラーゲン・エラスチン架橋阻害薬であるベータアミノプロピオニトリル（BAPN）とアンジオテンシンIIを同時に持続投与し、２週間の経過で発症する解離モデルを開発した（BAPN+AngIIモデル）。さらに、病変長による解離の重症度の評価法を確立した。平滑筋細胞特異的にSTAT3シグナルを亢進させたマウス（平滑筋細胞特異的SOCS3ノックアウト：smSOCS3-KO）でBAPN+AngIIモデルを作成したところ、野生型と比較してsmSOCS3-KOマウスでは解離の重症度が抑制された。病理組織学的にはsmSOCS3-KOでは外膜コラーゲンが増加していたことから、平滑筋細胞STAT3シグナル亢進が細胞外マトリックス代謝を介して組織強度を向上させていることが示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] BMP type I receptor inhibition attenuates endothelial dysfunction in mice with chronic kidney disease (2014)
  • Author(s): Kajimoto, H. Kai, H. Aoki, H. Uchiwa, H. Aoki, Y. Yasuoka, S. Anegawa, T. Mishina, Y. Suzuki, A. Fukumoto, Y. Imaizumi, T.
  • Journal Title: Kidney international Volume: 87 Pages: 128-36
  • DOI: 10.1038/ki.2014.223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tenascin C protects aorta from acute dissection in mice (2014)
  • Author(s): Kimura, T. Shiraishi, K. Furusho, A. Ito, S. Hirakata, S. Nishida, N. Yoshimura, K. Imanaka-Yoshida, K. Yoshida, T. Ikeda, Y. Miyamoto, T. Ueno, T. Hamano, K. Hiroe, M. Aonuma, K. Matsuzaki, M. Imaizumi, T. Aoki, H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 4 Pages: 4051
  • DOI: 10.1038/srep04051
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prostaglandin E2 Inhibits Elastogenesis in the Ductus Arteriosus via EP4 Signaling (2014)
  • Author(s): Yokoyama, U. Minamisawa, S. Shioda, A. Ishiwata, R. Jin, M. H. Masuda, M. Asou, T. Sugimoto, Y. Aoki, H. Nakamura, T. Ishikawa, Y.
  • Journal Title: Circulation Volume: 129 Pages: 487-96
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004726
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 大動脈瘤の成因と分子病態 (2014)
  • Author(s): 青木浩樹
  • Journal Title: International Review of Thrombosis Volume: 0 Pages: 74-79
• [Presentation] 塩分過剰摂取はIL-17経路を介して大動脈解離を増悪させる (2015)
  • Author(s): 西田憲史、青木浩樹、大野聡子、西原通秀、古荘文、平方佐季、林真貴子、伊東壮平、安川秀雄、福本義弘
  • Organizer: 第44回日本心脈管作動物質学会
  • Place of Presentation: 高松
  • Year and Date: 2015-02-06 – 2015-02-07
• [Presentation] nvolvement of Macrophage IL-6 Signaling in Aortic Dissection (2014)
  • Author(s): Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: 第31回国際心臓研究学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-29
• [Presentation] B cells Promote the Development of Abdominal Aortic Aneurysm through a Proinflammatory Response (2014)
  • Author(s): Aya Furusho, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: 第31回国際心臓研究学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-29
• [Presentation] Protective role of STAT3 in vascular smooth muscle cells during the development of acute aortic dissection (2014)
  • Author(s): Saki Hirakata, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: 第31回国際心臓研究学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-29
• [Presentation] Excessive Sodium Intake Exacerbates Acute Aortic Dissection through Proinflammatory IL-17 Pathway (2014)
  • Author(s): Norifumi Nishida, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Saki Hirakata, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Hideo Yasukawa, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: 第31回国際心臓研究学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-29
• [Presentation] Molecular pathogenesis of aortic dissection: The failure of protective mechanism of aortic walls (2014)
  • Author(s): Hiroki Aoki
  • Organizer: 第31回国際心臓研究学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-29
  • Invited
• [Presentation] A Common Gene Network Governs The Cellular Phenotypes in Acute Aortic Dissection (2014)
  • Author(s): Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Hideo Yasukawa, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: American Heart Association Scientific sessions 2014
  • Place of Presentation: Chicago, IL, USA
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-20
• [Presentation] Protective role of STAT3 in vascular smooth muscle cells during the development of acute aortic dissection (2014)
  • Author(s): Saki Hirakata, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: American Heart Association Scientific sessions 2014
  • Place of Presentation: Chicago, IL, USA
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-20
• [Presentation] Molecular determinant of the development of acute aortic dissection (2014)
  • Author(s): Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: ESC Congress 2014
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [Presentation] The Role of B Cells in Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2014)
  • Author(s): Aya Furusho, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: ESC Congress 2014
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [Presentation] Involvement of Macrophage Cytokine Signaling in Acute Aortic Dissection (2014)
  • Author(s): Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: he 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [Presentation] Involvement of B cells in Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2014)
  • Author(s): Aya Furusho, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: he 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-17