2012 Fiscal Year Annual Research Report
グリオブラストーマ根治を目指すグリオーマ幹細胞研究総合戦略
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24390338
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
北中 千史 山形大学, 医学部, 教授 (70260320)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
根本 健二 山形大学, 医学部, 教授 (10208291)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | グリオーマ / 腫瘍形成能 / 分化誘導 / 薬剤 |
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| Research Abstract |
これまでに我々は核内転写因子FOXO3が活性化するとグリオーマ幹細胞に対して分化を誘導するとともにその腫瘍形成能を抑制することを明らかにしてきた。そこでFOXO3活性化薬を探索したところ、我々は糖尿病治療薬であるメトホルミンがグリオーマ幹細胞のFOXO3を活性化する作用があることを見出した。まずin vitroにおいてグリオーマ幹細胞をメトホルミンで処理し、細胞内のFOXO3の局在を調べたところ、メトホルミンがFOXO3の核内移行を誘導すること、またFOXO3標的遺伝子の活性化を引き起こすことが確認できた。そこで次にメトホルミンがグリオーマ幹細胞の分化を誘導できるかについて調べたところ、メトホルミンがFOXO3依存的にグリオーマ幹細胞の分化を誘導することが明らかとなった。さらにメトホルミンがどのような分子機序でFOXO3を活性化するかについても検討を行ったところ、メトホルミンはAMPKの活性化を介してFOXO3活性化、分化誘導を引き起こしていることがわかった。また、in vitroでメトホルミン処理を行ったグリオーマ幹細胞が腫瘍形成能を失うことも確認した。そこで次にメトホルミンがin vivoにおいてグリオーマ幹細胞の腫瘍形成能を抑制できるかについて検討を行った。予めグリオーマ幹細胞の皮下移植により腫瘍を形成させたヌードマウスにメトホルミンを全身投与したところ、腫瘍中のグリオーマ幹細胞が顕著に現象することが明らかとなった。また、脳内に移植されたグリオーマ幹細胞による脳腫瘍形成もメトホルミン全身投与で効率よく抑制された。以上の結果はメトホルミンがグリオーマ幹細胞治療薬として有望であることを示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
一連の研究の基盤となるGliostatの同定、報告ができた。予定通り他の抗腫瘍薬剤との組み合わせ治療は現在検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
さらなるGliostatsの探索、Ghostatsとbulk killersに属する他の抗腫瘍薬剤との組み合わせ治療効果について検討を継続する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
研究過程で予想外の新知見が得られたため、その精査を行ったうえで当初予定していた研究を遂行することが課題目標をより高いレベルで達成することに貢献すると考えられ、そのような計画で次年度使用を計画。
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