ハイスループットスクリーニングを利用した、婦人科がん薬剤耐性克服に向けた治療戦略

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390375
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 八重樫 伸生 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00241597)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 豊島 将文 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (70451581)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: スクリーニング / 薬剤耐性 / 婦人科がん / 化学療法 / シスプラチン

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、婦人科がん治療で頻用される抗がん剤であるシスプラチンに焦点を絞り、薬剤耐性がん細胞のシスプラチン感受性を亢進する分子の探索を目的とした研究である。6650遺伝子からなるsiRNAライブラリーを利用したハイスループット・スクリーニングで少量のCDDP投与と合成致死作用を示す分子を探索する。本年度の研究成果は以下のとおりである。
(1)上記の siRNAによる機能阻害実験で最終候補となった４遺伝子について、それぞれ蛋白発現ベクターを作成し過剰発現によりシスプラチン感受性に変化が生じるかを検討した。蛋白の発現はwestern blotおよび蛍光顕微鏡で発現量及び発現局在を確認した。その結果、細胞膜タンパク質であるTIE-1(Tyrosine kinase immunoglobulin-like and EGF-like domains 1)の強発現でシスプラチン感受性の低下を確認した。TIE-1はヒト生体内では血管内皮や未熟造血細胞に発現する事が知られており、TIE-2と共に血管新生や血管安定性に関わると考えられているが、TIE-1の卵巣がんや薬剤耐性との関わりは報告されていない。現在は卵巣がん臨床検体でのTIE-1蛋白発現を調べている。
(2)TIE-1はPI3KやActの活性化を誘導しアポトーシス抑制に関わる事が知られている。そこでTIE-1機能阻害および過剰発現細胞を用いてPI3K-Akt経路の蛋白発現およびリン酸化状態を検討している。
(3)卵巣がん患者におけるTIE-1発現の意義を検討するためにin silico解析を行った。データベース解析で卵巣がん患者1582人の全生存期間を調べたところ、TIE-1高発現群では有意に予後不良となる事を確認した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 is a potential therapeutic strategy in ovarian cancer. (2015)
  • Author(s): Mashiko S, Kitatani K, Toyoshima M, Ichimura A, Dan T, Usui T, Ishibashi M, Shigeta S, Nagase S, Miyata T, Yaegashi N
  • Journal Title: Cancer Biology & Therapy Volume: 16 Pages: 253-260
  • DOI: 10.1080/15384047.2014.1001271.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Solitary uterine metastasis of invasive lobular carcinoma after adjuvant endocrine therapy: a case report. (2015)
  • Author(s): Toyoshima M, Iwahashi H, Shima T, Hayasaka A, Kudo T, Makino H, Igeta S, Matsuura R, Ishigaki N, Akagi K, Sakurada J, Suzuki H, Yoshinaga K
  • Journal Title: Journal of Medical Case Reports Volume: 9 Pages: 47
  • DOI: 10.1186/s13256-014-0511-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spontaneous retroperitoneal hemorrhage caused by rupture of an ovarian artery aneurysm: a case report and review of the literature. (2015)
  • Author(s): Toyoshima M, Kudo T, Igeta S, Makino H, Momono Y, Shima T, Matsuura R, Ishigaki N, Akagi K,Takeyama Y, Iwahashi H, Rikimaru H, Sato A, Yoshinaga K
  • Journal Title: Journal of Medical Case Reports Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical outcome of pelvic exenteration in patients with advanced or recurrent uterine cervical cancer. (2014)
  • Author(s): Tanaka S, Nagase S, Kaiho-Sakuma M, Nagai T, Kurosawa H, Toyoshima M, Tokunaga H, Otsuki T, Utsunomiya H, Takano T, Niikura H, Ito K, Yaegashi N.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: 19 Pages: 133-138
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0534-9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Feasibility study of gemcitabine plus docetaxel in advanced or recurrent uterine leiomyosarcoma and undifferentiated endometrial sarcoma in Japan. (2014)
  • Author(s): Takano T, Niikura H, Ito K, Nagase S, Utsunomiya H, Otsuki T, Toyoshima M, Tokunaga H, Kaiho-Sakuma M, Shiga N, Nagai T, Tanaka S, Otsuki A, Kurosawa H, Shigeta S, Tsuji K, Yamaguchi T, Yaegashi N
  • Journal Title: International journal of clinical oncology Volume: 19 Pages: 897-905
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0627-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Paclitaxel-for advanced or recurrent carcinosarcoma. (2014)
  • Author(s): Takano T, Otsuki T, Tokunaga H, Toyoshima M, Utsunomiya H, Nagase S, Niikura H, Ito K, Yaegashi N, Yamada H, Tase T, Kagabu M, Shoji T, Sugiyama T, Sato N, Fujimoto T, Terada Y, Nakahara K, Kurachi H, Yokoyama Y, Mizunuma H, Soeda S, Nishiyama H, Matsumoto T, Sato S, Shimada M, Kigawa J.
  • Journal Title: International journal of clinical oncology Volume: 19 Pages: 1052-1058
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0658-y.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular Pathogenesis of Uterine Serous Carcinoma. (2014)
  • Author(s): Nagase S, Suzuki F, Tokunaga H, Toyoshima M, Utsunomiya H, Niikura H, Yaegashi N
  • Journal Title: Curr Obstet Gynecol Rep Volume: 3 Pages: 33-39
  • DOI: 10.1007/s13669-013-0069-0.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of Postoperative Chemotherapy in Patients with Uterine Carcinosarcoma: A Retrospective Survey of the Tohoku Gynecologic Cancer Unit. (2014)
  • Author(s): Otsuki A, Otsuki T, Tokunaga H, Niikura H, Nagase S, Sugiyama T, Toyoshima M, Utsunomiya H, Yokoyama Y, Mizunuma H, Sato N, Terada Y, Shoji T, Sugiyama T, Nakahara K, Ohta T, Yamada H, Tase T, Nishiyama H, Fujimori K, Takano T, Takahashi F, Watanabe Y, Yaegashi N
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: in press Pages: in press
  • DOI: PMID: 25030547
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Outcomes of Abdominal Radical Trachelectomy: Results of a Multicenter Prospective Cohort Study in a Tohoku Gynecologic Cancer Unit. (2014)
  • Author(s): Tokunaga H, Watanabe Y, Niikura H, Nagase S, Toyoshima M, Shiro R, Yoshihito Yokoyama Y, Mizunuma H, Ohta T, Nishiyama H, Watanabe T, Sato N, Sugiyama T, Takano T, Takahashi F, Yaegashi N
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1007/s10147-014-0763-6.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Transferrin facilitates DNA-double strand breaks via transferrin receptor 1 in human fallopian tube epithelial cells: possible involvement of transferrin in carcinogenesis. (2015)
  • Author(s): Shigeta S, Toyoshima M, Kitatani K, Ishibashi M, Usui T, Yaegashi N
  • Organizer: Society for Reproductive Investigation 62th scientific annual meeting
  • Place of Presentation: San Francisco, USA
  • Year and Date: 2015-03-27
• [Presentation] セラミドによる卵巣がん播種転移制御 (2015)
  • Author(s): 北谷和之、豊島将文、臼井利典、重田昌吾、石橋ますみ、永瀬智、八重樫伸生
  • Organizer: 第3回婦人科がんバイオマーカー研究会学術集会
  • Place of Presentation: 九州大学医学部百年講堂（福岡市）
  • Year and Date: 2015-02-21
  • Invited
• [Presentation] スフィンゴ脂質セラミドを利用した卵巣がん播種転移薬の可能性 (2014)
  • Author(s): 北谷和之、豊島将文、臼井利典、重田昌吾、石橋ますみ、永瀬智、八重樫伸生
  • Organizer: 第2回婦人科がんバイオマーカー研究会学術集会
  • Place of Presentation: 東京慈恵会医科大学（東京都港区）
  • Year and Date: 2014-07-04
• [Presentation] Investigation of PAI-1 as a new therapeutic target for ovarian cancer. (2014)
  • Author(s): Satsuki Mashiko, Masafumi Toyoshima, Kazuyuki Kitatani , Shogo Shigeta , Masumi Ishibashi , Nobuo Yaegashi
  • Organizer: 第66回日本産科婦人科学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2014-04-19
• [Presentation] セラミドによる細胞運動性の調節：セラミドリポソームの抗卵巣がん播種転移薬としての可能性 (2014)
  • Author(s): 北谷和之，豊島将文，増子さつき，重田昌吾，石橋ますみ，永瀬智，八重樫伸生
  • Organizer: 第66回日本産科婦人科学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2014-04-18
• [Presentation] 大規模 siRNA スクリーニングを用いた 卵巣がんのシスプラチン抵抗性を克服する分子標的の検討 (2014)
  • Author(s): 石橋ますみ、豊島将文、北谷和之、増子さつき、重田昌吾、八重樫伸生
  • Organizer: 第66回日本産科婦人科学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2014-04-18