2012 Fiscal Year Research-status Report
リバースＴＲ（橋渡し研究）としての腫瘍内免疫応答の解析とバイオマーカーの検索
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24501329
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80273358)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上羽 悟史 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00447385)
阿部 淳 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50581831)
松下 博和 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80597782)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | CTL / DC / γδT細胞 / 免疫治療 |
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| Research Abstract |
①本年度は、NY-ESO-1fペプチドワクチン1例、HSP105樹状細胞ワクチン8例、腫瘍ライセート樹状細胞ワクチン（腎癌3例、食道癌1例）、γδT細胞治療（膵癌13例、胆管がん4例、胃がん3例、食道癌11例、肺癌2例）合計46例の癌患者に対して240回の免疫治療を実施した。治療経過中に末梢血を採取しリンパ球と血漿・血清を採取して免疫モニタリングを実施した。特にγδT細胞治療において、投与されたγδT細胞はIL-2の追加投与を受けることなく長期間患者の末梢血に存在し、刺激に対して速やかにIFN-γを産生し、細胞傷害活性のマーカーとなるCD107aを発現することから、エフェクター活性を保持していることを証明した。体内でγδT細胞はIL-2受容体β鎖とγ鎖を発現していることから、生体内でIL-15がγδT細胞の生存に関与していると考えられた。この結果をCytotherapy. 2013 Apr;15(4):481-91 Epub 2013 Feb 5.に報告した。
②免疫細胞治療モデルマウスを用いた免疫動態の解析
B16メラノーマ細胞を皮下に接種した担癌マウスに対して、CTLを尾静脈から投与しCTL治療モデルを構築した。投与されたCTLは腫瘍だけでなく全身の臓器にも分布するが、腫瘍内に浸潤したCTLだけが、腫瘍の認識によりCD137分子を発現する。そこで、抗CD137抗体を投与してCTLの活性化を試みたところ、全身に分布するCTLは活性化されず、臓器障害などの有害事象を起こすことなく、腫瘍内のCTLのみが抗CD137抗体で活性化され、IFN-γの産生と細胞傷害活性の増強を認め、抗腫瘍効果を増強することに成功した。この結果をJ Immunother. 2012 Jul;35(6):460-72.に報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は、「リバースTR（橋渡し研究）としての腫瘍内免疫応答の解析とバイオマーカーの検索」を実施して、革新的な免疫細胞治療法を開発することである。東大病院において実施しているTRで得られた患者検体と臨床情報をフィードバックした解析と、治療モデルマウスを用いた免疫動態の解析を機能的に統合し、免疫細胞治療に於ける症例選択と治療効果判定に重要なバイオマーカーを同定することが目的である。
まず、ヒトがん免疫治療の臨床試験を実施して患者の検体を採取し免疫モニタリングをおこなうことを重要であるが、本年度は、46例の患者に対して240回の免疫治療を実施した。末梢血を採取してリンパ球と血清・血漿を採取して、詳細な免疫動態解析を実施することができた。特に肺がんに対するγδT細胞治療は先進医療として承認され、より臨床効果の検証が求められるが、そのためにも、本研究で実施したγδT細胞の体内動態に関する免疫モニタリングは意義深いものである。
モデルマウスにおいても、CTLの体内動態と抗原認識に基づく細胞マーカー（CD137分子）の発現に着目した革新的な抗体治療法の開発をおこなうことができた。抗CD137抗体治療は、その強い免疫活性化作用に着目し、がん治療への応用が期待されながら、全身投与により、非特異的なT細胞の活性化による重篤な肝障害を誘発するため、臨床応用が困難であった。我々は抗体治療にCTL治療を併用することで、非特異的なT細胞の活性化に必要な抗体量より低容量で選択的に、腫瘍内で腫瘍を認識して腫瘍を攻撃するCTLだけを活性化することが可能であることを証明した。この結果をもとに、ヒトでの臨床試験が期待される。以上のことから、本研究は概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
免疫制御技術による効果的な免疫細胞治療の開発と臨床効果を予測するバイオマーカーの検索する。
腫瘍の微小環境内では、①腫瘍細胞によるエフェクター細胞に対する抑制性のシグナル分子の発現（CTLA-4/B7, PD-1/PD-L1）、②抑制性因子の産生(IL-10, TGF-β, galectin-1, ganglioside, PGE2)、③アポトーシスを誘導する因子の産生（FasL, TRAIL, IDO）、④DCの分化と成熟を抑制する因子(Stat3, VEGF, IL-10, SOCS1, Arginase)の産生、⑤抑制性細胞 (CD4+CD25+ regulatory T cell, Tr1 cells, IL-13 producing NKT, Myeloid derived suppressor cell, subset of pDC & mDC) の誘導を促進するような因子が誘導されている。
これらの標的分子やそれを発現する細胞に影響を与える可能性がある薬剤として、シクロスポリン、フルダラビン、ゲムシタビン、トレチノインなどの抗悪性腫瘍薬や、抗CTLA-4抗体、抗PD-L1抗体、TGF-β阻害剤、COX-2阻害剤、Stat3阻害剤、1-metyltryptophan（IDO阻害剤）、PDE阻害剤、抗VEGF抗体など、上記の免疫抑制の各ステップに作用する薬物を治療モデルマウスに投与し、抗腫瘍免疫応答の増強を試みる。分子生物学・細胞生物学・免疫組織化学的手法を統合的に用いて抗腫瘍免疫動態を解析し、治療効果を予測するバイオマーカーを検索する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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[Journal Article] Induction of CD8 T-cell responses restricted to multiple HLA class I alleles in a cancer patient by immunization with a 20-mer NY-ESO-1f (NY-ESO-1 91-110) peptide.2013
Author(s)
Eikawa S, Kakimi K, Isobe M, Kuzushima K, Luescher I, Ohue Y, Ikeuchi K, Uenaka A, Nishikawa H, Udono H, Oka M, Nakayama E.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 132
Pages: 345-54
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Dendritic Cell-based Immunotherapy Combined with Sunitinib for Metastatic Renal Cell Carcinoma2012
Author(s)
Yutaka Enomoto, Haruki Kume, Hiroshi Fukuhara, Tetsuya Fujimura, Motofumi Suzuki, Hiroaki Nishimatsu, Akira Ishikawa, Hirokazu Matsushita, Kazuhiro Kakimi, Yukio Homma.
Organizer
The 32nd Congress of the Societe Internationale d’Urokigue,
Place of Presentation
Fukuoka,Japan
Year and Date
20120930-20121004
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[Presentation] High expression of Heat Shock Protein 105 Predicts Favorable Prognosis in Bladder Cancer Patients Treated by a Radical Cystectomy2012
Author(s)
Yutaka Enomoto, Haruki Kume, Hiroshi Fukuhara, Tetsuya Fujimura, Motofumi Suzuki, Hiroaki Nishimatsu, Akira Ishikawa, Hirokazu Matsushita, Kazuhiro Kakimi, Yukio Homma.
Organizer
11th Asian Congress of Urology
Place of Presentation
Pattaya, Thailand
Year and Date
20120822-20120826
