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2013 Fiscal Year Research-status Report

腸管免疫系の恒常性維持におけるレチノイン酸産生酵素の役割とその発現制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 24590106
Research InstitutionTokushima Bunri University

Principal Investigator

大岡 嘉治  徳島文理大学, 薬学部, 准教授 (60303971)

Keywords腸管免疫 / 樹状細胞 / レチノイン酸 / エピジェネティック / RALDH2 / メチル化 / Sp1 / レチノイン酸受容体
Research Abstract

ビタミンAの代謝産物であるレチノイン酸 (RA) は、腸管免疫系の恒常性維持に極めて重要な役割を果たしていることが明らかになっている。我々のグループは、腸間膜リンパ節に存在する樹状細胞 (DC) の一部にビタミンAからRAを合成する酵素、retinal dehydrogenase 2(RALDH2)が特異的に発現していること、また、その発現に顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)やRA自身が重要な役割を果たしていることを報告したが、その発現制御機構の詳細は明らかではなかった。今回、RALDH2遺伝子の発現制御機構を検討するため、マウスRALDH2遺伝子のプロモーター領域近傍を解析した結果、CpG配列に富む遺伝子配列が存在することが判明したことから、RALDH2遺伝子の発現にCpG配列のメチル化によるエピジェネティックな制御機構が関与していることを想定し、研究を進めた。その結果、このCpG配列には転写因子Sp1が結合し、RALDH2遺伝子の転写活性を促進することを見出した。また、このCpG配列のin vitroにおけるメチル化により、Sp1の転写活性化は顕著に抑制された。しかしながら、RALDH2遺伝子を発現していないDCやT細胞などの正常細胞でも、このCpG配列のメチル化は観察されず、一部の細胞株でのみメチル化が観察されたことから、RALDH2遺伝子の特異的発現制御はメチル化以外の機構による制御であることが判明した。一方、このCpG配列に富む領域に、RA応答配列ハーフサイトが存在するのを発見し、実際に、この配列にRA受容体(RAR)/レチノイドX受容体(RXR)が結合し、RAに応答してRALDH2遺伝子の転写を活性化することを明らかにした。さらに、このRA応答配列ハーフサイトを介する転写活性はSp1と協調的に作用することを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

RALDH2遺伝子の細胞特異的な発現は、当初予想したDNAメチル化による制御ではなく、それ以外のエピジェネティックな分子機構による制御であることが判明したが、マウスRALDH2遺伝子プロモーター領域の解析により、その発現に転写因子Sp1が関与すること、また、レチノイン酸応答配列ハーフサイトが存在するのを発見し、RALDH2遺伝子発現のレチノイン酸依存性の分子機構の一端を明らかにした。これらの成果をまとめ、原著論文として学術雑誌に発表した。

Strategy for Future Research Activity

正常マウスDCにおけるRALDH2遺伝子発現のDNAメチル化以外のエピジェネティックな制御機構を明らかにするため、RALDH2遺伝子プロモーター近傍を中心にヒストンのアセチル化やメチル化の状態を検討し、クロマチン構造の変化による遺伝子発現制御の可能性について検討する。さらに、これまでの研究で明らかになったRALDH2遺伝子発現に関与する転写因子の役割解明、DNAアレイ法による、RALDH2遺伝子発現制御に関与する転写因子の探索を計画している。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

前年度の繰り越しによる。
次年度使用額と合わせ適切に処理する。

  • Research Products

    (5 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Retinoic Acid and GM-CSF Coordinately Induce Retinal Dehydrogenase 2 (RALDH2) Expression through Cooperation between the RAR/RXR Complex and Sp1 in Dendritic Cells.2014

    • Author(s)
      Ohoka Y, Yokota-Nakatsuma A, Maeda N, Takeuchi H, Iwata M.
    • Journal Title

      ProsOne

      Volume: 9 Pages: e96512

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0096512

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Retinoic acid prevents mesenteric lymph node dendritic cells from inducing IL-13-producing inflammatory Th2 cells.2014

    • Author(s)
      Yokota-Nakatsuma A, Takeuchi H, Ohoka Y, Kato C, Song SY, Hoshino T, Yagita H, Ohteki T, Iwata M.
    • Journal Title

      Mucosal Immunol.

      Volume: 未定 Pages: 未定

    • DOI

      10.1038/mi.2013.96

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Retinoid X receptor agonists modulate Foxp3⁺ regulatory T cell and Th17 cell differentiation with differential dependence on retinoic acid receptor activation.2013

    • Author(s)
      Takeuchi H, Yokota-Nakatsuma A, Ohoka Y, Kagechika H, Kato C, Song SY, Iwata M.
    • Journal Title

      J Immunol.

      Volume: 191 Pages: 3725-3733

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1300032

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Involvement of the transcription factors Sp1, RARα/RXRα, and c-Rel in the regulation of RALDH2 expression in dendritic cells2013

    • Author(s)
      Ohoka Yoshiharu, Yokota Aya, Takeuchi Hajime & Iwata Makoto
    • Organizer
      第42回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉市)
    • Year and Date
      20131211-20131213
  • [Remarks] 徳島文理大学香川薬学部生体防御学講座

    • URL

      http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/index.html

URL: 

Published: 2015-05-28  

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