2014 Fiscal Year Annual Research Report
血中安定性の向上とＥＰＲ効果を付与したヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の開発と応用
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24590152
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| Research Institution | Kansai University |
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Principal Investigator |
長岡 康夫 関西大学, 化学生命工学部, 教授 (90243039)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
服部 喜之 星薬科大学, 薬学部, 准教授 (90350222)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / HDAC / ナノ粒子 / EPR効果 / Vorinostat / SAHA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は抗がん剤としてのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDI）候補化合物の創製と探索を行うと同時に、HDIのエピジェネティックな遺伝子発現制御効果を利用した機能分子の創製に取り組んできた。本研究では、本剤の弱点である血中安定性の改善とEPR効果の併授を期待した、高分子キャリア－HDI複合体を合成し、その効果を評価すること、また、その発展型として、HDIのがん細胞特異的な遺伝子発現増強効果を加味した、高分子遺伝子キャリア－HDI複合体による、がんの遺伝子治療との相乗効果の可能性を探ることを目的としている。
平成26年度は、平成25年度までに作成した高分子キャリアHDI複合体の性能を向上すべく、新たな分子設計を基にした高機能分子を創製した。今年度新たに合成した分子は、これまでと同様に、PEGを親水性部位、HDIを疎水性部位とする両親媒性を持たせたもので、分子集合による複合体ミセルの形成を基本としている。今までは構成分子あたりのHDI分子数が１対１の比であったものを、１対４にすることで、ミセル当たりのHDIを4倍に増やすことにした。具体的には、構成分子の疎水性部位にペプチド鎖を配し、そこにグルタミン酸を3残基導入した。そして、その側鎖とC末端カルボキシ基に、HDI分子のヒドロキサム酸を縮合し、結果として4分子のHDIを導入した。また、ペプチド鎖にはS-アセトアミドメチルシステイン2残基を導入することにより、ミセル形成後の分子間ジスルフィド結合の形成により、ミセル安定性強化を目指した。ミセルの作成についても種々検討し、EPR効果が期待できる約40nmになるよう調整した。その結果、HDIを高濃度で内包する安定ミセルの形成に成功した。このミセル製剤のヒト血清中の安定性は格段に上昇し、静脈注射可能となった。HCT116ヒト結直腸がん細胞のマウスxenograftに対し効果が認められた。
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