2012 Fiscal Year Research-status Report
抗癌剤としての非塩基性アミノ酸Ｐ１部を有する新規プラスミン阻害剤の開発
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24590154
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Hiroshima International University |
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Principal Investigator |
手納 直規 広島国際大学, 薬学部, 教授 (00535586)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | プラスミン阻害剤 / Warhead / ニトリル |
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| Research Abstract |
研究代表者は、プラスミンのペプチド性基質の構造を基にプラスミン阻害剤の構造活性相関を明らかにした。基本構造はwarheadとしてCN基を有し、阻害活性はmicroMレベルではあるが、選択性のある化合物を得た。この化合物とプラスミンとの複合体の結合予想図も含めた構造活性相関を報告した(Teno, N., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 6305-6309.)。更に、標的としてのプラスミンと相同性が高いプラズマカリクレインとサブサイトの相違点をCADDのモデリングにより検討し最近報告した(Gohda, K., et al. J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 571-577.)。
前者の報告を基にプラスミン阻害剤としては初の非塩基性P1部を持つ阻害剤への予備試験を行なった。Pheの芳香環がプラスミンのS2サイトに浅く相互作用していることが示されたため、Pheのパラ位に芳香環や疎水性脂肪族側鎖を導入し、今までにない阻害活性を有するペプチド性プラスミン阻害へと導いた。ここで開発したビルディングブロック（P3とP2残基）は、P1部である非塩基性を有する非天然アミノ酸合成後、P3とP2のビルディングブロックとして使用できる。新規の非塩基性を有する非天然型アミノ酸の合成は、有用な合成中間体を経て3種合成し、いずれも先のP3、P2のビルディングブロックと縮合後、阻害活性を測定した。結果は予想に反し、阻害活性は認められなかった。その要因は色々考えられ、それらを含めた結果は昨年J. Peptide Sci.,2012, 18, 620-625.に報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今回の物品費で購入した高速液体クロマトグラフィーの存在は研究結果（化合物合成～阻害活性測定にかかる日数）を得るまでの日数を削減した。分析～分取をパソコン上で切り替えを可能にしたことに起因する。
今後もこのクロマトシステムは大きな武器になるであろう。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度見出したP3、P2のビルディングブロックは、非ペプチド性プラスミン阻害剤開発においてS3、S2サイトの情報を与えた。この情報を基に複素環をscaffoldに持ち、そのscaffoldからP1部、P2あるいはP3部を配置した新規非ペプチド性プラスミン阻害剤を探索していく。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
分取対応型のHPLCは、先にも述べたように研究推進に多大な威力を発揮している。ガラス機器もかなり充実しつつある。しかしながら、研究の性質上、多種多様な有機試薬や反応物を精製するためのシリカゲル基剤等が日常的に必要である。従って、これらの購入に当てる予定である。
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