2014 Fiscal Year Annual Research Report
甲状腺刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモンのリニアー・ログな負の調節機構の解析
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24590689
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
佐々木 茂和 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (20303547)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松下 明生 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (50402269)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | thyrotropin / thyroid hormone / GATA2 / transcription / TRH |
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| Outline of Annual Research Achievements |
甲状腺ホルモン(T3、T4)の整数的変化に対して甲状腺刺激ホルモン(TSH)は指数関数的に減衰する。このようなリニアー・ログの関係は他の下垂体内分泌、例えばグルココルチコイド受容体（GR）と副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)においても知られる。このような機構を介し、生体はT3、T4あるいはグルココルチコイドの恒常性（ホメオステーシス）を維持していると考えられるが、その分子機構は明らかでない。TSHはα鎖(TSHα)とβ鎖(TSHβ)のヘテロ２量体であり、転写因子GATA2はTSHα、βプロモーターのGATA応答配列を介してmRNA発現を活性化する。両者の転写はT3結合したT3受容体(TR)によって抑制されるが、私達はT3結合TRがGATA2と直接相互作用してGATA2の転写活性化能を抑制し、その結果TSHα、βの転写が抑制される事を報告してきた。TSHαを産生する下垂体細胞株としてLβT2細胞が知られ、転写因子GATA2ならびに下垂体に特異的なTRであるTRβ2も内因性に発現している。事実、私達はT3によってTSHαのmRNAが低下することをRT-PCRで確認した。ところで血球系におけるGATA2遺伝子はGATA2自体によって活性化されるというポジティブフィードッバックの存在が知られている。私達の検討ではLβT2細胞のGATA2のmRNAも蛋白の発現もT3添加によってほぼ検出感度以下に抑制された。これらはT3結合TRβ2がGATA2自体のポジティブフィードッバックを抑制することがリニアー・ログの関係の基礎になっている事を示唆する。本研究ではTSHα、βとGATA2、そして後述する甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)の系で解析を勧め、数理的なモデルを確立したい。さらには核受容体が関わる他の負の調節、例えばGRによるACTHへの抑制機構の解明の糸口にしたいと考えている。
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