2013 Fiscal Year Research-status Report
非喫煙者肺癌モデルを用いた有効な分子標的薬剤の選択と作用機序の解明
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24591182
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
瀧川 奈義夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60325107)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
山根 弘路 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50624897)
多林 孝之 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (60624898)
越智 宣昭 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80611615)
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| Keywords | EGFR / 薬剤耐性 |
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| Research Abstract |
非喫煙者肺腺癌の50-60%に上皮性成長因子受容体（epidermal growth factor receptor: EGFR）遺伝子変異が認められ、それらに対するゲフィチニブなどのEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の有用性が示されてきた。しかしながら、約1年で耐性となり肺癌の増悪が生じるため、私たちは新たな治療法の開発を前臨床試験として行っている。
まずは、次世代EGFR-TKIであるアファチニブが、EGFRエクソン19欠失遺伝子改変マウスにおいてゲフィチニブよりも有用であった。また、EGFR-TKI耐性機構の約60%を占める二次変異であるT790Mを有する肺癌に対して、血管新生阻害剤であるベバシズマブとの併用がゼノグラフトモデルにおいて有効であった。
次に、STAT3はJAKファミリーキナーゼを介して活性化されるが、EGFR遺伝子変異を有する肺癌細胞株においてJAK1/2阻害剤であるAZD1480は、in vitroでゲフィチニブ感受性および耐性細胞株に同等の効果を示した。ゼノグラフトモデルにおいてもAZD1480は単剤で血管新生を抑制し腫瘍縮小効果を呈し、EGFR遺伝子改変マウスの生存期間も延長した。
さらには、これまで報告されてきたEGFR-TKI耐性機序とは異なるSRCを介するERKへのバイパスシグナルを有するゲフィチニブ耐性細胞株（PC9-GR）を樹立した。SRC阻害薬としてのダサチニブとゲフィチニブを併用すると、感受性が回復することをin vitroおよびin vivoで示すことができた。
以上より、EGFR-TKI耐性肺癌細胞株とマウスモデルにおいて、次世代EGFR-TKI、JAK/STAT3阻害剤、およびSRC阻害剤とEGFR-TKIの併用療法の有用性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実験は計画どおりに順調に進み、論文発表も行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
残りの一年では、mTOR阻害剤を投与されたマウス腫瘍組織の解析を中心に行う。また、それぞれのEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の耐性機序に対応して、最も効果のある新規のmTOR阻害剤、血管新生阻害剤、JAK/STAT3阻害剤の使用方法を検討する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
動物実験のマウスの購入が遅れたため。
動物実験とそれに関連した試薬等の物品費に使用する。
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[Journal Article] Effect of AZD1480 in an epidermal growth factor receptor-driven lung cancer model2014
Author(s)
Murakami Toshi, Takigawa Nagio, Ninomiya Takashi, Ochi Nobuaki, Yasugi Masaaki, Honda Yoshihiro, Kubo Toshio, Ichihara Eiki, Hotta Katsuyuki, Tanimoto Mitsune, Kiura Katsuyuki
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Journal Title
Lung Cancer
Volume: 83
Pages: 30-36
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Afatinib prolongs survival compared to gefitinib in an epidermal growth factor receptor-driven lung cancer model2013
Author(s)
Ninomiya Takashi, Takigawa Nagio, Ichihara Eiki, Ochi Nobuaki, Murakami Toshi, Honda Yoshihiro, Kubo Toshio, Minami Daisuke, Kudo Kenichiro, Tanimoto Mitsune, Kiura Katsuyuki
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Journal Title
Molecular Cancer Therapeutics
Volume: 12
Pages: 589-597
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] PTEN deficient lung cancer cells are sensitive to the combination of olaparib with cisplatin through suppressing DNA damage signaling2013
Author(s)
Minami Daisuke, Takigawa Nagio, Takeda Hiromasa, Takata Minoru, Ochi Nobuaki , Ichihara Eiki, Hisamoto Akiko, Hotta Katsuyuki, Tanimoto Mitsune, Kiura Katsuyuki
Organizer
AACR Annual Meeting 2013
Place of Presentation
Washington Convention Center, Washington, DC, USA
Year and Date
20130408-20130408
