2014 Fiscal Year Annual Research Report
非喫煙者肺癌モデルを用いた有効な分子標的薬剤の選択と作用機序の解明
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24591182
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
瀧川 奈義夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60325107)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
山根 弘路 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (50624897)
多林 孝之 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (60624898)
越智 宣昭 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80611615)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | EGFR / mTOR / 薬剤耐性 / 遺伝子改変マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体 (EGFR) シグナルの下流にあるmTORは蛋白合成，細胞増殖，代謝などの制御に重要な役割を果たしており，悪性腫瘍においてはEGFR-mTOR伝達経路に異常をきたしていることが多い。エベロリムスはmTOR阻害剤であり，いくつかの癌腫においてその抗腫瘍効果が明らかにされている。肺癌細胞株とEGFR遺伝子改変マウスを用いてエベロリムスの抗腫瘍効果を検討した。
エベロリムスに対する肺非小細胞癌細胞株の感受性は，A549，H3255，PC-9，RPC-9のいずれもIC50は約0.01μMと、エベロリムスがEGFR遺伝子変異の有無に関わらず有効であることが示唆された。
遺伝子改変マウスに5週齢から20週齢まで，エベロリムスあるいは偽薬を10 mg/kg/日 (1回/日，5回/週) 投与し，エベロリムスの抗腫瘍効果を検証した。左肺表面の長径1 mm以上の腫瘍個数 (± SD) はエベロリムス投与群と偽薬群でそれぞれ1.9 ± 0.9 (n = 14) と9.4 ± 3.2 (n = 13) であり，差が認められた(p<0.001)。エベロリムス投与群ではリン酸化S6が抑制されていたが，リン酸化mTORとリン酸化4E-BPは偽薬群と同程度の発現であった。5週齢のマウスを2群に分け，10 mg/kg/日(1回/日，5回/週) のエベロリムスおよび偽薬を投与し続けた。エベロリムス投与群と偽薬群での生存期間中央値はそれぞれ58.0週と31.2週で差が認められた（p<0.001)。エベロリムスはin vitroではアポトーシスとオートファジーを誘導していた。しかしながら，EGFR遺伝子改変マウスにおいてはアポトーシスおよびオートファジーは確認されず，血管新生が抑制されていた。
以上より、エベロリムスは腫瘍の血管新生を抑制することにより，活性型EGFR遺伝子変異を有する肺癌への有効性が示唆された。
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[Journal Article] Everolimus prolonged survival in transgenic mice with EGFR-driven lung tumors.2014
Author(s)
Yasugi M, Takigawa N, Ochi N, Ohashi K, Harada D, Ninomiya T, Murakami T, Honda Y, Ichihara E, Tanimoto M, Kiura K.
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Journal Title
Exp Cell Reｓ
Volume: 15
Pages: 201-209
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Epidermal growth factor receptor signaling conferred acquired crizotinib resistance to a non-small cell lung cancer cell line harboring the SLC34A2-ROS1 fusion gene2014
Author(s)
Kato Y, Ohashi K, Ichihara E, Isozaki H, Kudo K, Minami D, Kubo T, Sato A, Hotta K, Tabata M, Takigawa N, Tanimoto M, Kiura K
Organizer
Annual Meeting of the European Society for Medical Oncology
Place of Presentation
Spain, Madrid, Feria de Madrid
Year and Date
2014-09-28 – 2014-09-28
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[Presentation] ALK inactivation induced acquired resistance to alectinib in lung cancer harboring EML4-ALK fusion gene2014
Author(s)
Isozaki H, Ichihara E, Yasugi M, Ochi N, Hotta K, Takigawa N, Sendo T, Tanimoto M, Kiura K.
Organizer
Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
Place of Presentation
USA, San Diego, San Diego Convention Center
Year and Date
2014-04-06 – 2014-04-06
