脂質応答性転写因子の抗線維化作用の解析と新規治療薬の探索－低酸素性腎障害を中心に

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591193
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 木村 秀樹 福井大学, 医学部附属病院, 准教授 (20283187)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩野 正之 福井大学, 医学部, 教授 (20275324) ; 菅谷 健 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 客員教授 (40381561) ; 糟野 健司 福井大学, 医学部, 准教授 (60455243)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 進行性腎障害 / 尿細管上皮細胞 / L-FABP / PPAR / 抗線維化作用 / 抗炎症作用

Outline of Annual Research Achievements

1) 腎固有細胞培養実験：　前年度にヒトメサンギウム細胞においてARBであるテルミサルタンがPPAR-d作用を有し抗炎症・抗線維化作用を発現することを見出した。ヒト近位尿細管においても、テルミアルタンはPPAR-d活性を有し、同活性依存性にp38MAPK/HSP27経路を阻害してTNF-a刺激性のVEGF-C発現を抑制することを見出した。

2)マウス実験：　前年度の実験で、糸球体障害モデルとして、PPAR-a欠損(KO)マウスと対照マウス(S129)にドキソルビシン(10mg/kg)の２回注射（２週間間隔）を実施したところKOマウスにおいて投与後５－７週で蛋白尿(g/Cr)が有意に高値であった。この結果を踏まえて、今年度はドキソルビシン１,3,10mg/kgを1回注射としてKO群とS129群で蛋白尿、腎機能を比較した。1, 3mg/kgでは両群に有意差を認めなかったが、10mg/kgでは、KO群で３日、４日、７日、２週、３週、４週後の蛋白尿と４週後の血清Cr, BUNが有意に高値であった。また、腎組織(PAS染色)ではKO群で増殖・硬化を呈する糸球体の比率がS129に比して有意に高値となった。さらに、糸球体上皮細胞の特異的マーカーであるポドカリキシンの尿中排泄量(mg/gCr)はKO群で3日、４日、７日、２週後に有意に高値となったが、３週、４週後には逆に有意に低値を示した。この所見から、KO群では早期に上皮細胞障害が発症し、その後上皮脱落による不可逆的な上皮喪失をきたすこと、一方、S129群では上皮細胞障害が軽度で上皮喪失も軽度であることが判明した。
PPAR-dの組織特異的な欠損マウスについては、Neph-CreマウスとPPAR-d-loxPマウスを交配し、糸球体上皮細胞特異的欠損マウスの作出が進行中である。

Research Products

• [Journal Article] A heterozygous female with Fabry disease due to a novel alpha-galactosidase A mutation exhibits a unique synaptopodin distribution in vacuolated podocytes (2015)
  • Author(s): N.Takahashi, S.Yokoi, K.Kasuno, A.Kogami, T.Tsukimura, T.Togawa, S.Saito, K.Ohno, M.Hara, H.Kurosawa, Y.Hirayama, T.Kurose, Y.Yokoyama, D.Mikami, H.Kimura, H.Naiki, H.Sakuraba, M.Iwano
  • Journal Title: Clin Nephrol Volume: 未定 Pages: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Telmisartan, a possible PPAR-δ agonist, reduces TNF-α-stimulated VEGF-C production by inhibiting the p38MAPK/HSP27 pathway in human proximal renal tubular cells. (2014)
  • Author(s): H.Kimura, D.Mikami, K.Kamiyama, H.Sugimoto, K.Kasuno, N.Takahashi, H.yoshida, M.Iwano
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 454 Pages: 320-327
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.077.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Renal redox dysregulation in AKI: application for oxidative stress marker of AKI. (2014)
  • Author(s): K.Kasuno, K.Shirakawa, H.Yoshida, K.Mori, H.Kimura, N.Takahashi, Y.Nobukawa, K.Shigemi, S.Tanabe, N.Yamada, T. Koshiji, F.Nogaki, H.Kasuno, T.Ono, K.Uno, H.Nakamura, J.Yodoi, E.Muso, M.Iwano
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol. Volume: 307 Pages: Ｆ1342-1351
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00381.2013.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 新規バイオマーカーとしての尿中PAI-1の臨床的意義 (2015)
  • Author(s): 鳥居 国雄、木村 秀樹、上山 和子、三上 大輔、高橋 直生、糟野 健司、岩野 正之
  • Organizer: 第５８回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋市 国際会議場
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [Presentation] PPAR-δ活性化能を有するアンジテンシンII受容体阻害薬のミトコンドリア機能調節作用の解析 (2015)
  • Author(s): 三上 大輔、木村 秀樹、上山 和子、横井 靖二、西川 雄大1、森田 紗由、今田 麻美子、高橋 直生、糟野 健司、岩野 正之
  • Organizer: 第５８回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋市 国際会議場
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [Presentation] ピタバスタチンによるコレステリルエステル転送蛋白発現抑制の分子機序の解析（臨床と基礎研究からの推測） (2014)
  • Author(s): 嶋田 章弘, 上山 和子, 飛田 征男, 久田 恭子, 吉田 治義, 平野 勉, 岩野 正之, 木村 秀樹
  • Organizer: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡市 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-22 – 2014-11-25
• [Presentation] A heterozygous female with Fabry disease due to a novel α-galactosidase A mutation (Pro210Ser)exhibits a unique synaptopodin distribution in vacuolated podocytes (2014)
  • Author(s): M.Imada, N.Takahashi, S.Yokoi, K.Kasuno, Y.Yokoyama, D.Mikami, H.Kimura, M.Hara, M.Iwano
  • Organizer: American Society of Nephrology (Kidney Week 2014).
  • Place of Presentation: Philadelphia, United States
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [Presentation] 蛋白尿の種類と検査法ー新規バイオマーカーを含めてー (2014)
  • Author(s): 木村 秀樹
  • Organizer: 第５７回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜市 パシフィコ横浜 会議センター
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] Beads法を用いた単離マウス糸球体における低酸素高糖刺激による糸球体mRNAの解析 (2014)
  • Author(s): 高橋 直生, 糟野 健司, 上山 和子, 横井 靖二, 黒澤 寛之, 横山 由就, 三上 大輔, 木村 秀樹, 吉田 治義, 原 正則, 岩野 正之
  • Organizer: 第５７回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜市 パシフィコ横浜 会議センター
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] 新規TLR4阻害因子・分泌型FSP1を介したポドサイトーメサンギウム細胞連関 (2014)
  • Author(s): 横井 靖二, 糟野 健司, 高橋 直生, 三上 大輔, 横山 由就, 木村 秀樹, 岩野 正之
  • Organizer: 第５７回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜市 パシフィコ横浜 会議センター
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] 腎障害と蛋白尿 －新規尿バイオマーカーを含めてー (2014)
  • Author(s): 木村 秀樹
  • Organizer: 第63回日本医学検査学会
  • Place of Presentation: 新潟市 ANAクラウンプラザホテル新潟
  • Year and Date: 2014-05-17 – 2014-05-18