2014 Fiscal Year Annual Research Report
Ｃｌａｕｄｉｎ－１遺伝子改変マウスによるポドサイト脱分化の解析
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24591210
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
長谷川 一宏 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30424162)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 腎臓学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NAD依存性脱アセチル化酵素Sirt1（サーチュイン）は、カロリー制限で発現が上昇し、長寿や臓器保護に重要な役割を果たす。我々は、腎臓では近位尿細管Sirt1が重要であり、In Vitroの系で細胞保護作用を報告し（長谷川ら、BBRC 2008）、続いて生体意義を解明する為、近位尿細管特異的Sirt1過剰（Transgenic:Tg）発現マウス・（長谷川ら、JBC 2010）・欠損マウス(Condtional Knockout; CKO)を作製した。
更に、我々は高血圧・腎炎・糖尿病等の病態の異なる腎障害をマウスに惹起し、Sirt1発現変化が最も顕著であった糖尿病性腎症に着目した。Sirt1は、通常は近位尿細管と足細胞(ポドサイト、糸球体の構成細胞)の双方に発現するが、糖尿病では、まず近位尿細管Sirt1が低下し、その結果Sirt1由来のニコチン酸代謝産物のNicotinamaide Mono Nucleitide（NMN)の分泌が減少した。NMNの減少で足細胞Sirt1も低下し、Epigenetic制御で本来足細胞に発現していないtight junctionの構成分子のClaudin1の発現が上昇し、足細胞の癒合を引き起こし、蛋白尿が出現する事を報告した(長谷川一宏、 Nature Medicine 2013)。これらはTgマウスで増悪し、CKOマウスで増悪を認めた。
この研究で尿細管から糸球体への情報伝達経路（尿細管・糸球体連関と名付けた）を発見した。更に“細胞間連関のmediator”として「炎症関連分子」が注目されてきたが、ニコチン酸代謝の変化に基づく「細胞代謝産物」（当研究ではNMN）を同定した。更に、Epigenetic制御による糸球体機能の変化を示し、腎へのストレス刺激反復（当研究では高糖）により、エピジェネテイックスで障害が固着する「病変の不可逆性」を解明した。
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Research Products
(5 results)
