2014 Fiscal Year Annual Research Report
非トランスフェリン結合鉄による赤血球造血抑制と鉄キレート剤での造血回復効果の検討
| Project/Area Number |
24591377
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
生田 克哉 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00396376)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 勝則 旭川医科大学, 医学部, 特任教授 (60336394)
伊藤 巧 旭川医科大学, 医学部, 特任助教 (80548686)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 非トランスフェリン結合鉄 / 鉄過剰症 / 造血障害 / 糖代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、鉄過剰による造血障害および鉄キレート療法による造血回復の機序を、鉄過剰状態において血液中に出現する非トランスフェリン結合鉄(NTBI)の関与を含め明らかにすることを目的として行った。
マウスにiron dextran 50 mg腹腔内投与で鉄過剰モデルを作成した。肝臓や脾臓に鉄沈着が確認でき、骨髄中有核細胞数減少を認め、鏡検で分化細胞の低下を認め造血障害も確認できた。血清鉄上昇、不飽和鉄結合能低下、血清マウス・フェリチンの上昇も認めた。従来のHPLC法ではNTBI測定に大量の血清が必要で問題であったが、自動分析装置対応NTBI測定系開発を同時に進め、マウス血清や細胞培養上清での測定も可能な新規測定系として確立し論文投稿も完了させた。このモデルマウスでは著明なNTBI高値も確認でき、NTBIの造血障害への関与の研究モデルとして適切と考えられた。このモデルに対しdesferrioxamine (DFO)により鉄キレートを行った群も作成し、骨髄細胞での次世代シークエンサーを用いた網羅的遺伝子解析を行い、鉄過剰で発現が変化し、その変化がキレート療法で回復する遺伝子を抽出した。結果、細胞内糖代謝関連酵素の遺伝子発現が複数確認された。そこで、TCA回路に関与し、なおかつ鉄動態変化との関連が深いcytosolic aconitase: ACO1／IRP1も含めさらに解析を進め、鉄過剰モデルマウスにおいてACO1やisocitrate dehydrogenase(IDH)の活性化が起こり、これにより2-hydroxyglutarate (2-HG)が増加している所見を得た。IDHはその遺伝子変異が骨髄異形成症候群や白血病の発症に関与するとの報告、また、2-HGはDNA脱メチル化に働くtet methylcytosine dioxygenase 2を競合的に阻害することが報告されており、本研究結果は鉄過剰によりIDH変異を有さない個体であっても2-HG増加を介したDNAメチル化が引き起こされ、結果として造血障害や白血化をきたす機序の一端を説明可能と考えている（論文投稿中）。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Non-transferrin-bound iron assay system utilizing a conventional automated analyzer.2014
Author(s)
Ito S, Ikuta K, Kato D, Shibusa K, Niizeki N, Tanaka H, Addo L, Toki Y, Hatayama M, Inamura J, Shindo M, Sasaki K, Iizuka N, Fujiya M, Torimoto Y, Kohgo Y.
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Journal Title
Clinica Chimica Acta
Volume: 437
Pages: 129-135
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Functional validation and clinical significance of a newly established non-transferrin-iron (NTBI) assay system utilizing conventional autometad analyzer.2014
Author(s)
Satoshi Ito, Lynda Addo, Daisuke Kato, Mayumi Hatayama, Yasumichi Toki, Hiroki Tanaka, Motohiro Shindo, Naomi Iizuka, Katsuya Ikuta, Katsunori Sasaki, Yoshihiro Torimoto, Yutaka Kohgo.
Organizer
The 4th Asia Pacific Iron Academy Conference.
Place of Presentation
Mandarin Oriental Hotel, Jakarta, Indonesia
Year and Date
2014-11-01 – 2014-11-02
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[Presentation] Aberrant glucose metabolism by iron overload causes excessive DNA methylation in bone marrow cells.2014
Author(s)
Masayo Yamamoto, Hiroki Tanaka, Katsunori Sasaki, Satoshi Ito, Motohiro Shindo, Katsuya Ikuta, Kentaro Moriichi, Takaaki Ohtake, Mikihiro Fujiya, Yoshihiro Torimoto, Yutaka Kohgo.
Organizer
The 4th Asia Pacific Iron Academy Conference.
Place of Presentation
Mandarin Oriental Hotel, Jakarta, Indonesia
Year and Date
2014-11-01 – 2014-11-02
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[Presentation] Aberrant glucose metabolism by iron overload causes excessive DNA methylation in bone marrow cells.2014
Author(s)
Masayo Yamamoto, Hiroki Tanaka, Yasumichi Toki, Mayumi Hatayama, Satoshi Ito, Junki Inamura, Motohiro Shindo, Katsunori Sasaki, Katsuya Ikuta, Takaaki Ohtake, Mikihiro Fujiya, Yoshihiro Torimoto, Yutaka Kohgo.
Organizer
第76回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
大阪国際会議場
Year and Date
2014-10-31
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[Presentation] Iron-induced epigenetic abnormality of mouse bone marrow through aberrant activation of aconitase and isocitrate dehydrogenase without gene mutation: analysis by high throughput sequencer and GC-MS.2014
Author(s)
Yamamoto M, Tanaka H, Toki Y, Hatayama M, Ito S, Inamura J, Shindo M, Ikuta K, Sasaki K, Ohtake T, Fujiya M, Torimoto Y, Kohgo Y.
Organizer
19th Congress of European Hematology Association
Place of Presentation
MiCo Milano Congressi in Milan, Italy
Year and Date
2014-06-14
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