ＨＭＧＡ２の造血器腫瘍異常クローン拡大・増殖における役割の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591405
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (90381392)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹石 恭知 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40272067) ; 小川 一英 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40423800)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 骨髄増殖性腫瘍 / HMGA2高発現 / DNAメチル化 / 病態進展 / 国際情報交換

Outline of Annual Research Achievements

骨髄増殖性腫瘍(MPN)は真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)および原発性骨髄線維症(PMF)を含み、成熟した骨髄系細胞の増殖から骨髄線維化や急性白血病への進展を来す。MPNにおける骨髄増殖はJAK2 V617F等のドライバー変異により起こるが、ドライバー変異のアリル量は症例により異なり、異常クローンの拡大機序については不明な点が多い。我々はHMGA2発現マウスがMPNを発症し、かつ造血幹細胞レベルでクローンを拡大させることを見出した(Ikeda et al., Blood, 2011)ため、今回実際のMPN症例におけるHMGA2 mRNAを定量した。健常者コントロール(n=13)の平均+2SDを上回るHMGA2 mRNAの発現を示した症例はPVで22% (5/23)、ET27% (9/33)だったのに対し、PMFでは100% (10/10)と高頻度であった(P < 0.01)。HMGA2 mRNA発現量は血清LDH値、JAK2 V617Fアリル量は白血球数とそれぞれ有意に相関していたことから、HMGA2発現がJAK2変異とは異なる経路でMPNの病態に関与していることが示唆された。一方、HMGA2はlet-7群マイクロRNAによる発現調節を受けることから、HMGA2 mRNA発現量が高い症例と正常な症例におけるlet-7発現量を比較したところ、前者においてlet-7群マイクロRNAの発現が有意に低下していた。さらにHMGA2はp16のプロモーターメチル化にも関与し、一部急性白血病でも発現していた。また、HMGA2発現マウスを長期間観察するとMPN様の増殖性造血のみならずMDS様の無効造血を呈した。以上から、MPNにおいてドライバー変異に加えマイクロRNAなどの異常に伴うHMGA2発現増加がMPNの病態に関与していることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Dysregulation of the MIRLET7/HMGA2 axis with methylation of the CDKN2A promoter in myeloproliferative neoplasms. (2015)
  • Author(s): Harada-Shirado K, Ikeda K, Ogawa K, Ohkawara H, Kimura H, Kai T, Noji H, Morishita S, Komatsu N, Takeishi Y.
  • Journal Title: Brit J Haematol. Volume: 168 Pages: 338-349
  • DOI: 10.1111/bjh.13129
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] High mobility group box 1 promotes angiogenesis from bone marrow- derived endothelial progenitor cells after myocardial infarction. (2015)
  • Author(s): Nakamura Y, Suzuki S, Shimizu T, Miyata M, Ikeda K, Saitoh S, Kubota I, Takeishi Y.
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb. Volume: 0 Pages: 0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multicentric Castleman’s Disease with Impaired Lymphocytic Apoptosis. (2015)
  • Author(s): Minemura H, Ikeda K, Tanino Y, Hashimoto Y, Nikaido T, Fukuhara A, Yokouchi H, Sato S, Tanino M, Oka T, Hebisawa A, Suzuki H, Ogawa K, Takeishi Y, Munakata M.
  • Journal Title: Allergology Int. Volume: 64 Pages: 112-114
  • DOI: 10.1016/j.alit.2014.08.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Membrane Type 1-Matrix Metalloproteinase/Akt Signaling Axis Modulates TNF-alpha-Induced Procoagulant Activity and Apoptosis in Endothelial Cells. (2014)
  • Author(s): Ohkawara H, Ishibashi T, Sugimoto K, Ikeda K, Ogawa K, Takeishi Y.
  • Journal Title: PLOS One. Volume: 9 Pages: e105697
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0105697
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-Influenza Viral Agent Peramivir Possibly Elicited Severe Immune Thrombocytopenia. (2014)
  • Author(s): Harada-Shirado K, Ikeda K*, Furukawa M, Sukegawa M, Takahashi H, Shichishima-Nakamura A, Noji H, Kawabata K, Saito S, Ohto H, Ogawa K, Takeishi Y.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 53 Pages: 1549-1552
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 骨髄増殖性腫瘍におけるHMGA2 (high mobility group AT-hook2) の役割. (2014)
  • Author(s): 池田和彦
  • Journal Title: 血液フロンティア Volume: 24 Pages: 997-1003
• [Journal Article] マイクロRNAと血液疾患：エピジェネティクス（クロマチン制御）とマイクロRNA. (2014)
  • Author(s): 池田和彦
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 68 Pages: 742-746
• [Presentation] 骨髄増殖性腫瘍におけるHMGA2高発現の役割 (2015)
  • Author(s): 池田和彦、原田佳代、小川一英、小松則夫、竹石恭知
  • Organizer: 日本臨床分子医学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-04-10 – 2015-04-11
• [Presentation] High mobility group box 1 promotes angiogenesis from bone marrow-derived endothelial progenitor cells after myocardial infarction (2014)
  • Author(s): Nakamura Y, Suzuki S, Shimizu T, Miyata M, Shishido T, Ikeda K, Saitoh S, Kubota I, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association 2014
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Neutrophilia and ineffective erythropoiesis in old mice overexpressing Hmga2 (2014)
  • Author(s): Ikeda K, Mason P, Harada-Shirado K, Ogawa K, Bessler M, Takeishi Y
  • Organizer: 第76回 日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Correlation of HMGA2 mRNA and let-7 micro RNAs with Methylation of p16 in MPNs (2014)
  • Author(s): Harada-Shirado K, Ikeda K, Ogawa K, Noji H, Ohkawara H, Kimura H, kai T, Morishita S, Komatsu N, Takeishi Y
  • Organizer: 第76回 日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] The role of deregulated HMGA2 expression due to repressed let-7 micro RNA in myeloproliferative neoplasm (MPNs) (2014)
  • Author(s): Harada-Shirado K, Ikeda K, Ogawa K, Noji H, Ohkawara H, Kimura H, Kai T, Morishita S, Komatsu N, Takeishi Y
  • Organizer: The 5th JSH International Symposium
  • Place of Presentation: Hamamatsu, Japan
  • Year and Date: 2014-05-24 – 2014-05-25