2012 Fiscal Year Research-status Report
ヒストンによる末梢感作を介した慢性疼痛制御機構の解明
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24592356
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
木口 倫一 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (90433341)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 悠佳 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (20511562)
岸岡 史郎 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (60137255)
深澤 洋滋 関西医療大学, 保健医療学部, 講師 (70336882)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ヒストン / 神経障害性疼痛 / マクロファージ / サイトカイン / ケモカイン / エピジェネティクス / MIP / VEGF |
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| Research Abstract |
慢性疼痛の病態生理には慢性神経炎症が重要である。核内ヒストンおよび細胞外ヒストンにより制御される神経炎症の分子基盤解明を目的とし、本研究を行った。
坐骨神経部分結紮（PSL）モデルマウスを用い、生化学的、組織化学的および行動薬理学的手法により各種解析を行った。
傷害坐骨神経において、代表的な炎症性ケモカインであるCCL2、CCL3およびその受容体（CCR1、CCR2、CCR5）の長期的発現増加が認められた。またマクロファージ活性化因子の一つであるVEGFの発現増加が観察された。傷害神経において、CCL2、CCL3ならびにVEGF遺伝子のプロモーター領域におけるヒストン修飾をクロマチン免疫沈降法により評価した。いずれの遺伝子においても、転写促進に関与するヒストンH3のK9アセチル化およびK4トリメチル化が亢進していた。さらに、ヒストンH3の修飾変化は主に傷害神経に集積する循環マクロファージまたは好中球において生じることを見出した。ヒストンアセチル化酵素の阻害薬を用いると、PSLによるこれら神経炎症責任因子の発現増加が抑制され、さらにPSL後に惹起される神経障害性疼痛行動も軽減された。傷害神経において発現変動する因子をマイクロアレイにより網羅的に解析し、上記の因子を含む種々の炎症性因子が発現増加することを明らかにした。
本年度の結論として、主に神経炎症責任因子の発現調節における核内ヒストンの役割を明らかにした。核内ヒストン修飾に基づく免疫細胞の動態および機能変化は、慢性疼痛の分子基盤において重要な役割を担うことが示唆され、今後の更なる発展が期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
期間全体における目標は、慢性疼痛の病態生理における核内ヒストンおよび細胞外ヒストンの役割を明らかにすることである。初年度は主に核内ヒストンの役割を中心に評価する計画であった。前述の通り、注目すべき新たな知見が得られたといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、慢性疼痛の病態生理における細胞外ヒストンの役割に焦点を当てた研究を行う。免疫細胞の動態変化やサイトカイン発現に及ぼす細胞外ヒストンの影響について検討すると共に、ヒストン依存的な末梢感作に基づく中枢感作制御機構の解明を目指した研究を展開する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
次年度の研究費は主に消耗品費として用いる。生化学・分子生物学実験、組織化学実験、培養実験において必要な試薬、キット類およびディスポーザブル器具の購入費に充てる。備品の購入計画はない。また、研究成果を学会にて発表するため、旅費を計上する。
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