2014 Fiscal Year Annual Research Report
腎細胞癌のチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性獲得機構の解明と新規治療法の開発
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24592389
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
三宅 秀明 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60379435)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 腎細胞癌 / チロシンキナーゼ阻害剤 / Akt / MAP kinase |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においては、転移性腎細胞癌(RCC)の治療において中心的役割を果たしている，tyrosine kinase inhibitor (TKI)であるsorafenibおよびsunitinibに対する耐性獲得克服を目指して、RCCのTKIに対する治療抵抗性獲得機序の解明、RCCのTKIに対する耐性獲得の分子機構に基づく新規治療の開発およびRCCのTKIに対する耐性獲得の早期診断に有用な分子マーカーの同定を目的とした実験を施行した．2種類の異なるRCC細胞株を用いて、sorafenibおよびsunitinibに対する耐性株を作製し、それぞれMAPKおよびAktのTKI存在下における恒常的活性化が、その耐性獲得機序に重要な役割を果たしていることを明らかにした。また、sorafenibおよびsunitinibに対する耐性株を、それぞれMAPKおよびAktの特異的阻害剤で前処理することにより、TKIに対する感受性を母細胞株と同等のレベルに回復させ得ることを示した。さらに、臨床標本を用いた検討においては、sunitinibにて治療中のRCC患者における血清MMP-9/TIMP-2比が、sunitinibに対する抵抗性獲得を早期に予測するマーカーとして有用である可能性を示唆した。また、これらの研究を、転移性RCCに対する治療薬のもう一方の柱であるmTOR阻害剤にも応用し、temsirolimusに対する抵抗性獲得にもMAPKおよびAktの恒常的活性化が重要な役割を果たしており、その克服にdual mTOR阻害剤の使用が有用であることを明らかにした。
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