難治性疼痛の痛覚ー情動系の分子機構解析と栄養因子治療応用

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24593057
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 石川 敏三 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90034991)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石川 浩三 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, その他 (20624795) [Withdrawn] ; 鈴木 秀典 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30393432) [Withdrawn] ; 仲西 修 九州歯科大学, 歯学部, 名誉教授 (50137345) ; 掛田 崇寛 川崎医療福祉大学, 医療福祉学部, 准教授 (60403664) ; 山本 美佐 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70379957) ; 古川 昭栄 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90159129) ; 伊吹 京秀 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90232587) ; 徳田 信子 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70227578)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 神経障害性疼痛 / 気分障害 / 神経栄養因子 / 細胞機能 / カテコール化合物 / 磁気治療

Outline of Annual Research Achievements

背景・目的：口腔・顔面におけるさまざまな痛み、特に処置による急性痛の管理や末梢神経損傷後の神経障害性疼痛は科学的治療法がなく、またしばしば不安や鬱を併発し痛みの悪循環を引き起こすことがある。したがって、慢性疼痛の発症機構と合わせ、気分障害のメカニズムを解明することは、臨床的に極めて重要である。
本研究では、慢性疼痛を感覚系および情動系（帯状回、島、扁桃体など）神経回路の変調と捉え、これらの分子機構を解析する。特に、高次神経疾患に共通するとされている神経栄養因子(BDNF)とその関連シグナルの挙動に注目し調べた。
方法：H26年度では、末梢神経障害（坐骨神経を当初の歯髄神経に代わり検討した）後７、14日目に痛覚過敏とうつ様行動を評価した。また実験後に脳を摘出し、感情調節を担う前帯状回(ACC)とモノアミン含有で気分を調節する神経回路の起始である延髄網様体(RVM)におけるpERK, CREB,およびBDNFb含量やmRNAを調べた。 また、これらの病態に対し、向精神薬のイミプラミン(IMI)と慢性痛の治療薬ノイロトロピン(NTP)、および、pregabalin(PG)を参照として、神経栄養因子誘導剤(4-MC)および磁気治療のこれらに対する修飾作用を調べた。
結果・結論：IMIおよびNTPは有意な鎮痛効果や抗うつ作用を示したが、ＰＧの抗鬱効果は不明であった。今回の主目的である磁気治療や栄養因子治療は、これら鎮痛効果や抗うつ作用を示すと共に、ACCおよびRVMでのpCREBの活性化を介したBDNF mRNA増加作用をエビデンスとすることが判明した。この成果は、慢性疼痛の治療法に新たな指針を提示するものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Neurotropin ameliorates chronic pain via induction of brain-derived neurotrophic factor. (2015)
  • Author(s): T. Ishikawa, S. Yasuda, S. Minoda, T. Ibuki, K. Fukuhara, Y. Iwanaga, T. Ariyoshi, H. Sasaki
  • Journal Title: Cell Mol Neurobiol Volume: 35 Pages: 231-241
  • DOI: 10.1007/s10571-014-0118-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Imipramine ameliorates pain-related negative emotion via induction of brain-derived neurotrophic factor (2014)
  • Author(s): S Yasuda, M Yoshida, H Yamagata, Y Iwanaga, H Suenaga, K Ishikawa, M Nakano, S Okuyama, Y Furukawa, S Furukawa, T Ishikawa
  • Journal Title: Cell Mol Neurobiol Volume: 34 Pages: 1199-1208
  • DOI: 10.1007/s10571-014-0097-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fatty acid binding protein 7 regulates phagocytosis and cytokine production in Kupffer cells during liver injury (2014)
  • Author(s): Y Miyazaki, T Sawada, M Kiyohira, Z Yu, K Nakamura, Y Yasumoto, Y Kagawa, M Ebrahimi, A Islam, K Sharifi, S Kawamura, T Kodama, Y Yamamoto, Y Adachi, N Tokuda, S Terai, I Sakaida, T Ishikawa, Y Owada
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 184 Pages: 2505-2515
  • DOI: .org/10.1016/j.ajpath.2014.05.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spinal Cord Ischemia/Injury (2014)
  • Author(s): T Ishikawa, H Suzuki, K Ishikawa, S Yasuda, T Matsui, M Yamamoto, T Kakeda, S Yamamoto, Y Owada, TL Yaksh
  • Journal Title: Current Pharmaceutical Design Volume: 20 Pages: 5738-5743
  • DOI: 10.2174/1381612820666140204113252
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] NeurotropinR) ameliorates depression-like behavior in chronie pain via induction of brain-derived neurotrophic factor, (2014)
  • Author(s): T Ishikawa, S Yasuda, H Fujimura, K Fukuhara, K Ishikawa, Y Ida, Y Iwanaga, T Ibuki
  • Organizer: NEUROSCIENCE
  • Place of Presentation: Washington, DC（ＵＳＡ）
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-16
• [Presentation] ow dose of imipramine ameliorates pain-related negative emotion via induction of brain-derived neurotrophic factor (2014)
  • Author(s): S Yasuda, H Yamagata, K Fukuhara, Y Iwanaga, M Nakano, K Ishikawa, Y Furukawa, Y Watanabe, T Ishikawa
  • Organizer: NEUROSCIENCE
  • Place of Presentation: Washington, DC（ＵＳＡ）
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-16
• [Presentation] 4-Methylcatechol, an inducer of brain derived neurotrophic factor, ameliorates pain-related negative emotion by preventing the ERK/CREB signaling pathway anterior cingulated cortex (2014)
  • Author(s): Y Iwanaga, K Fukuhara, S Yasuda, Y Ariyoshi, T Ibuki, S Okuyama, Y Furukawa, J Ishikawa, T Ishikawa
  • Organizer: NEUROSCIENCE
  • Place of Presentation: Washington, DC（ＵＳＡ）
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-16
• [Presentation] Angel TouchR）は前帯状回の神経栄養因子増加作用を介し痛覚―情動系障害を改善する, (2014)
  • Author(s): 山本 悟, 佐々木宏典, 石川浩三, 西 光晴, 安田聖子, 園田俊司, 三浦大輔, 石川敏三
  • Organizer: 第36回日本疼痛学会
  • Place of Presentation: KKRホテル大阪（大阪市）
  • Year and Date: 2014-06-21 – 2014-06-21
• [Presentation] 抗うつ薬Imipramine のラット慢性疼痛における気分障害改善と神経栄養因子（BDNF）誘導作用 (2014)
  • Author(s): 安田聖子, 岩永泰武, 藤村博和, 吉田充広, 福原佳世子, 石川敏三
  • Organizer: 第36回日本疼痛学会
  • Place of Presentation: KKRホテル大阪（大阪市）
  • Year and Date: 2014-06-21 – 2014-06-21
• [Presentation] ノイロトロピンR) の痛覚―情動系機能障害改善効果：脳由来神経栄養因子（BDNF）誘導作用 (2014)
  • Author(s): 石川敏三, 安田聖子, 石川浩三, 藤村博和, 井田唯香, 岩永泰武, 吉田充宏
  • Organizer: 第36回日本疼痛学会
  • Place of Presentation: KKRホテル大阪（大阪市）
  • Year and Date: 2014-06-21 – 2014-06-21