2013 Fiscal Year Annual Research Report
精神疾患に関わるストレス脆弱性の分子・神経回路基盤の解明
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24689015
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
古屋敷 智之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20362478)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 脳科学 / 薬理学 / 精神科学 |
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| Research Abstract |
ストレス脆弱性はうつ病など精神疾患発症に深く関わるが、その決定機構は不明であり、ストレス脆弱性を標的とした精神疾患創薬は確立していない。これまでの研究から、反復ストレスによりミクログリアが活性化されること、ミクログリア由来の炎症関連分子による前頭前皮質ドパミン系抑制がストレスによる情動変容を促進することを示してきた。本研究では、反復ストレスによる前頭前皮質ドパミン系とミクログリアの制御と作用機序を解析し、ストレス脆弱性の決定機構を分子から神経回路のレベルで包括的に理解することを目的としている。
前年度までに、反復ストレスにより脳内で発現誘導される炎症関連分子Xを同定し、分子Xの受容体の欠損マウスでは反復ストレスによる情動変容が消失することを見出していた。また反復ストレスにより前頭前皮質の特異的な神経細胞サブタイプの応答性が変化することも示していた。これらの成果をもとに、本年度は、分子X受容体がミクログリアに濃縮して発現していること、反復ストレスによるミクログリア活性化、神経細胞の機能的・形態的変化に分子X受容体が関与することを示した。分子X受容体の作用する脳領域や細胞種を同定するため、ミクログリアの脳局所への移植実験や遺伝子発現抑制のための組換えウイルス実験を立ち上げた。並行して、反復ストレスにより前頭前皮質のドパミン受容体発現が変化することを見出した。前頭前皮質局所でのドパミン受容体発現抑制により、ストレスによる情動変容に関わるドパミン受容体サブタイプを同定した。ドパミン受容体サブタイプの下流で働く分子機序に迫るため、ドパミン受容体発現抑制下での前頭前皮質の網羅的遺伝子発現解析を行った。以上の研究を通して、反復ストレスによる前頭前皮質ドパミン系とミクログリアの制御とその作用機序に迫りつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の当該年度の研究計画では、反復ストレスによる情動変容に関わるミクログリア発現分子の作用機序の解析とストレス脆弱性に関わる前頭前皮質のドパミン受容体とその作用点の同定であった。「研究実績の概要」の通り、反復ストレスにおけるミクログリアに発現する分子X受容体の役割を解析し、さらに反復ストレスによる情動変容に関わるドパミン受容体サブタイプを同定しており、さらに、それらの作用点の同定のための実験手法の準備がなされていることから、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、反復ストレスによる情動変容を担う分子X受容体がミクログリアで働くか、どの脳領域のミクログリア活性化が情動変容を促進するかを調べる。並行して、前頭前皮質でドパミン受容体の作用する神経細胞サブタイプを同定する。反復ストレス下で、分子X受容体によるミクログリア活性化やドパミン受容体による神経細胞の機能変容を担う分子機序、さらに情動変容に至る神経回路を解析する。反復ストレスに伴う神経細胞の形態的可塑性に分子X受容体によるミクログリア活性化やドパミン受容体が関与するかも調べ、その分子機序に迫る。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
本年度まで、脳領域や細胞種・神経細胞サブタイプに特異的に遺伝子発現操作や網羅的遺伝子発現解析を行う実験手法の立ち上げを行う必要が生じ、これらの手法を用いた主たる実験を次年度以降に予定したことから、次年度使用額が生じた。
次年度は、本年度に立ち上げた脳領域・ミクログリア特異的な遺伝子発現抑制実験、ミクログリア移植実験を用い、反復ストレス下で分子X受容体の作用する脳領域や細胞種の同定を試みる。ドパミン受容体の作用点を神経細胞サブタイプ特異的な遺伝子発現抑制により同定すると共に、神経投射特異的な遺伝子発現抑制実験も立ち上げる。反復ストレス下で分子X受容体とドパミン受容体が制御する遺伝子発現変化を、ミクログリアや神経細胞を特異的に濃縮した網羅的遺伝子発現解析により調べる。反復ストレスによる神経細胞の形態変化を可視化する手法も立ち上げる。
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