2013 Fiscal Year Annual Research Report
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24689058
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
齋藤 敦 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (30580394)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | BBF2H7 / 小胞体ストレス応答 / ヘッジホッグシグナル / 軟骨細胞 / 細胞増殖 |
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| Research Abstract |
我々が同定した小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7の骨軟骨組織形成制御機構の解析を行った。BBF2H7は小胞体ストレスに応答して膜内切断を受け、N末端側が核内へ移行して転写因子として機能する。軟骨細胞におけるBBF2H7の転写ターゲットの一つは小胞体－ゴルジ間輸送に必須のSec23aであり、BBF2H7欠損マウスはSec23aの減少によって軟骨基質タンパクの分泌異常を伴う軟骨形成不全を示す。しかしながらC末端断片の機能や局在については不明であったため、C末端断片の機能解析を行った。BBF2H7欠損マウスでは軟骨細胞数が顕著に減少しているが、細胞死の亢進はみられない。初代培養軟骨細胞を用いて細胞増殖能を調べると、BBF2H7欠損細胞でBrdUの取り込みの減少、細胞周期関連遺伝子の発現減少、G1期からS期への進行抑制等が見られ、細胞増殖速度が低下していることがわかった。BBF2H7欠損細胞に全長型BBF2H7を発現させると細胞増殖速度は回復した。しかし転写因子として機能するN末端断片を発現させても細胞増殖速度は回復しなかった。それに対し小胞体内腔側のC末端断片を発現させると野生型と同程度まで回復した。このことからBBF2H7のC末端断片に細胞増殖を促進させる働きがあることがわかった。C末端断片の細胞内局在を調べると、切断後、小胞体から速やかに細胞膜側へ移動し、細胞外へと分泌された。また、C末端断片を発現させた細胞の培養上清をBBF2H7欠損細胞に添加すると細胞増殖能が改善した。細胞外に分泌されたBBF2H7のC末端断片が細胞増殖を活性化するメカニズムを調べた結果、C末端断片はヘッジホッグリガンドのインディアンヘッジホッグとその受容体であるPtch1に結合し、下流シグナルを活性化することで細胞増殖を促進させることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画であった小胞体ストレストランスデューサーの分泌因子としての機能解明に関して、BBF2H7のC末端断片が細胞外に分泌され、周辺細胞の細胞増殖を促すシグナル伝達分子としての機能をもつことを明らかにし、小胞体ストレスおよび小胞体ストレス応答による骨軟骨組織の形成メカニズムの一端を明らかにすることができたため、計画はおおむね順調に進展していると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
各小胞体ストレストランスデューサータンパク質の転写因子および分泌因子としての詳細な機能を明らかにすることで、骨・軟骨代謝を制御する小胞体ストレス応答系のシグナル系統図を完成させる。さらにすでに複数の小胞体ストレストランスデューサー遺伝子を欠損したマウスを作製または入手しており、これら遺伝子改変マウスを用いて、ヒト疾患との関わりを追究する。
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[Journal Article] Chondrocyte proliferation regulated by secreted luminal domain of ER stress transducer BBF2H7/CREB3L2.2014
Author(s)
Saito, A., Kanemoto, S., Zhang, Y., Asada, R., Hino, K. and Imaizumi, K.
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Journal Title
Molecular Cell
Volume: 53
Pages: 127-139
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Transcriptional Regulation of VEGFA by the Endoplasmic Reticulum Stress Transducer OASIS in ARPE-19 Cells.2013
Author(s)
Miyagi, H., Kanemoto, S., Saito, A., Asada, R., Iwamoto, H., Izumi, S., Kido, M., Gomi, F., Nishida, K., Kiuchi, Y. and Imaizumi, K.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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