アミロイドイメージングの形態病理学的基盤による臨床診断的意義の検討

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24700371
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• Principal Investigator: 初田 裕幸 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), その他部局等, 研究員 (60469963)
• Keywords: アミロイドイメージ / アルツハイマー病 / PIB PET / アミロイドβ / 老人斑 / 病理 / 剖検 / 解剖

Research Abstract

都市部在宅高齢者専門病院である当施設の認知症専門外来へ受診し、PiBを用いたアミロイドイメージ（PIB PET）検査を施行した症例の蓄積を行ってきた。各症例において、21箇所の関心領域を定め、各部位におけるPIBの集積を数値化し、脳の中でアミロイドβの沈着が少ないとされる小脳半球後葉を対照として集積比を産出、PIBの集積の程度を評価した。
PIB PET施行後に不慮の転帰を生じた場合、http://www.mci.gr.jp/BrainBank/にも公表している高齢者ブレインバンクプロトコールに基づき、ホルマリン固定パラフィン包埋切片に対する免疫染色や特殊染色を行うことで、老年性変化や血管障害性変化の網羅的検索を行った。PIB PETの結果との直接的な対比を目的として、老人斑はthioflavin-S染色による国際標準基準であるCERAD基準でneuritic plaqueの評価を行うとともにアミロイドβ免疫染色によるcored plaqueの定量的評価を行った。また、アミロイドβ免疫染色にて全体における陽性の割合を示した面積比を用いることにより定量的な評価も行った。施行した9例のうち、PIB PETで大脳にびまん性に陽性であった症例が4例、局所的に陽性所見を認めた症例が3例、陰性例が2例であったが、明らかな陽性例は多数の老人斑を認め、局所的な陽性例は中等量の老人斑に加え局所的にneuritic plaque(cored plaque)を伴い、陰性例はびまん性老人斑を限局的に認めるのに留まるといった結果が得られた。明らかな陽性例、陰性例は既報告でも認め、また予想される結果であったが、その移行症例における結果は、PIB PETの診断精度や結果の意義、今後の活用法に大きな示唆を与える。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在、PIB PETを施行した上、21の関心領域（一次運動野、一次視覚野、中前頭回、中側頭回、縁上回、楔前部、後部帯状回、前方･後方島回、固有海馬、扁桃核、側坐核、尾状核、前方･中央･後方被殻、中隔核、マイネルト基底核、視床、中脳、小脳半球前葉）のPIBの集積を数値化し、小脳半球後葉を対照として集積比を産出した症例は、現在115例まで蓄積した。これらのデータの解析も進んでいる。また同時に臨床症状やバイオマーカーの評価を行い、それらとPIBの集積パターンとの対比を行うことが可能となっている。PIB PET施行後に不慮の顛末を生じた症例については、研究実績の概要に示したとおりである。
高齢者ブレインバンク登録例についての検討としては、2000例の神経病理学的診断済でかつ、アミロイドβ沈着の評価として、老人斑をBraakアミロイドステージにて全例で決定済で、またアルツハイマー病に至る一連の経過を明らかにするためにBraak神経原線維変化も評価を行った。それらと年齢を三次元的に解析すると、アミロイドβの沈着が先行し、その後神経原線維変化が増えアルツハイマー病に進行する所謂「アミロイドカスケード仮説」に沿う群と、アミロイドβの沈着はほとんど伴わずに神経原線維変化のステージのみが進行する群の大きく二つに分かれることを明らかにした。
以上、昨年に加え本年もデータの蓄積および、またその解析という点でも進み、新知見も得られている。研究全体としてはおおむね順調に進展しているものと判断する。

Strategy for Future Research Activity

PIB PET検討例については引き続き、追加蓄積を行い、本件研究に加える。不慮の顛末をとった症例については積極的に剖検を得るように努力する。症例ごとの検討のみならず、部位特異的なアミロイド沈着やPIB蓄積パターンを明らかにする。
高齢者ブレインバンク登録例についても、本年には今後も同等(100例程度)の追加が見込まれ、同様の検討を行う。また本人／家族による剖検の生前同意を得た症例も増加傾向を示し、研究機関中に追加蓄積が期待され、これらはより詳細な前方視的スクリーニングを全例に行っており、本研究に加える予定である。
これまで蓄積したデータと今後蓄積されるデータを組み合わせること、また各疾患群における対比にみならず、各症例の部位別の検討を加えることで、PIBの集積の意義、その程度により沈着しているアミロイドβの形態やその量を含めた予測までを考察する。また、他の老年性変化、臨床所見、遺伝子学的背景との対比も図る。以上より、ヒト中枢神経系の老化におけるアミロイドβ沈着様式を明らかにすることで、老年性変化におけるアルツハイマー病とそれに至る一連の過程の全貌を明らかにすることを目指す。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

本年度まではデータ集積を中心に行ってきたため、研究費の使用が一部限定的であった点がある。しかし今年度はこれらデータの解析を中心に行う予定で、そのために免疫組織化学の大幅に行う必要があり、また研究結果発表のためにも費用が必要と判断すたため。
免疫組織化学の使用抗体、データ解析のためのソフトなどの機器、解析結果の学会発表や論文発表（英文校正を含む）を中心に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Altered CpG methylation in sporadic Alzheimer's disease is associated with APP and MAPT dysregulation (2014)
  • Author(s): Iwata A, Nagata K, Hatsuta H, Takuma H, Bundo M, Iwamoto K, Tamaoka A, Murayama S, Saido T, Tsuji S
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 23 Pages: 648-656
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt451
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of SLC20A2 mutations that cause idiopathic basal ganglia calcification in Japan. (2014)
  • Author(s): Yamada M, Tanaka M, Takagi M, Kobayashi S, Taguchi Y, Takashima S, Tanaka K, Touge T, Hatsuta H, Murayama S, Hayashi Y, Kaneko M, Ishiura H, Mitsui J, Atsuta N, Sobue G, Shimozawa N, Inuzuka T, Tsuji S, Hozumi I
  • Journal Title: Neurology Volume: 82 Pages: 705-712
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000143
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influence of APOE genotype and the presence of Alzheimer's pathology on synaptic membrane lipids of human brains (2014)
  • Author(s): Oikawa N, Hatsuta H, Murayama S, Suzuki A, Yanagisawa K
  • Journal Title: J Neurosci Res Volume: 92 Pages: 641-650
  • DOI: 10.1002/jnr.23341
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imaging spectrum of sporadic cerebral amyloid angiopathy: multifaceted features of a single pathological condition (2014)
  • Author(s): Sakurai K, Tokumaru AM, Nakatsuka T, Murayama S, Hasebe S, Imabayashi E, Kanemaru K, Takao M, Hatsuta H, Ishii K, Saito Y, Shibamoto Y, Matsukawa N, Chikui E, Terada H
  • Journal Title: Insights Imaging Volume: now printing Pages: now printing
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Homologous Carboxyl-Terminal Domains of Microtubule-Associated Protein 2 and TAU Induce Neuronal Dysfunction and Have Differential Fates in the Evolution of Neurofibrillary Tangles. (2014)
  • Author(s): Xie C, Miyasaka T, Yoshimura S, Hatsuta H, Yoshina S, Kage-Nakadai E, Mitani S, Murayama S, Ihara Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e89796
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089796. eCollection 2014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lack of Genetic Association Between TREM2 and Late-Onset Alzheimer's Disease in a Japanese Population. (2014)
  • Author(s): Miyashita A, Hatsuta H, Murayama S, Ihara Y, Ikeuchi T, Kuwano R, etc.
  • Journal Title: J Alzheimers Dis Volume: now printing Pages: now printing
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alpha-synuclein immunohistochemistry of gastrointestinal and biliary surgical specimens for diagnosis of Lewy body disease. (2014)
  • Author(s): Ito S, Takao M, Hatsuta H, Kanemaru K, Arai T, Saito Y, Fukayama M, Murayama S.
  • Journal Title: Int J Clin Exp Pathol Volume: 15 Pages: 1714-1723
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased number of astrocytes and macrophages/microglial cells in the corpus callosum in amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • Author(s): Sugiyama M, Takao M, Hatsuta H, Funabe S, Ito S, Obi T, Tanaka F, Kuroiwa Y, Murayama S
  • Journal Title: Neuropathology Volume: now printing Pages: now printing
  • DOI: 10.1111/neup.12027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Suspected limited efficacy of γ-secretase modulators (2013)
  • Author(s): Kakuda N, Akazawa K, Hatsuta H, Murayama S, Ihara Y
  • Journal Title: Neurobiol Aging Volume: 34 Pages: 1101-1104
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.08.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SORL1 is genetically associated with neuropathologically characterized late-onset Alzheimer’s disease (2013)
  • Author(s): Wen Y, Miyashita A, Kitamura N, Tsukie T, Saito Y, Hatsuta H, Murayama S, Kakita A, Takahashi H, Akatsu H, Yamamoto T, Kosaka K, Yamaguchi H, Akazawa K, Ihara11 Y, Kuwano R
  • Journal Title: J Alzheimers Dis Volume: 35 Pages: 387-394
  • DOI: 10.3233/JAD-122395.
• [Journal Article] Extensive deamidation at asparagine residue 279 accounts for weak immunoreactivity of tau with RD4 antibody in Alzheimer's disease brain. (2013)
  • Author(s): Dan A, Takahashi M, Masuda-Suzukake M, Kametani F, Nonaka T, Kondo H, Akiyama H, Arai T, Mann DM, Saito Y, Hatsuta H, Murayama S, Hasegawa M
  • Journal Title: Acta Neuropathol Commun. Volume: 21 Pages: 54
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-54
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of anti-N-methyl-D-asparatate receptor encephalitis with multiple sclerosis-like demyelinated lesions (2013)
  • Author(s): Takeda A, Shimada H, Tamura A, Yasui M, Yamamot K, Itoh K, Ataka S, Tanaka S, Ohsawa M, Hatsuta H, Hirano M, Sakamot H, Ueno S, Nakamura Y, Tsutada T, Miki T
  • Journal Title: Multiple Sclerosis and Related Disorders Volume: now printing Pages: now printing
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Spliceosome Integrity is Defective in the Motor Neuron Diseases ALS and SMA (2013)
  • Author(s): 築地仁美, Iguchi Y, Furuya A, Kataoka A, 初田裕幸, Atsuta N, Tanaka F, 橋詰Y, 赤津裕康, 村山繁雄, 祖父江元, 山中宏二
  • Organizer: Neuro2013 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20130620-20130623
• [Presentation] 家族性視神経脊髄炎症例の臨床･病理学的検討 (2013)
  • Author(s): 角谷真人, 東原真奈, 汐崎祐, 角谷彰子, 本郷悠, 尾上祐行, 池脇克則, 初田裕幸, 緒方衝, 河合俊明, 村山繁雄, 海田賢一
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130529-20130601
• [Presentation] 紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合(Kii ALS/PDC、牟婁病)における小脳の免疫組織科学的検討
  • Author(s): 森本悟, 初田裕幸, 小久保康昌, 葛原茂樹, 村山繁雄.
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 運動神経変性疾患に共通するスプライソーム異常
  • Author(s): 築地仁美, 井口洋平, 古屋亜佐子, 片岡礼音, 初田裕幸, 熱田直樹, 田中章景, 橋詰良夫, 赤津裕康, 村山繁雄, 祖父江元, 山中宏二
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] PANK2ヘテロ変異(R94G)を認めたレビー小体例の臨床病理学的検討.
  • Author(s): 隅蔵大幸, 初田裕幸, 内野彰子, 野上茜, 伊藤慎治, 富山弘幸, 高尾昌樹, 村山繁雄
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 臍帯血移植後脳脊髄炎の70歳女性例.
  • Author(s): 初田裕幸, 高尾昌樹, 内野彰子, 隅蔵大幸, 野上茜, 伊藤慎治, 宮腰重三郎, 新井冨生, 村山繁雄
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 背景病理確定例に基づくアルツハイマー病と嗜銀顆粒性認知症の鑑別
  • Author(s): 德丸阿耶, 櫻井圭太, 今林悦子, 長谷川伸, 村山繁雄, 高尾昌樹, 初田裕幸, 石井賢二, 金丸和富, 齊藤祐子, 古田光
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] MRIにおける進行性核上性麻痺における淡蒼球病変の評価.
  • Author(s): 櫻井圭太, 德丸阿耶, 長谷川伸, 村山繁雄, 高尾昌樹, 初田裕幸, 金丸和富.
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 特徴的な臨床並びに画像所見を呈し、皮膚神経筋同時生検にて診断した、核内封入体病の71歳男性例
  • Author(s): 森本悟, 初田裕幸, 小宮正, 德丸亜耶, 石井賢二, 金丸和富, 村山繁雄
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] びまん性白質病変を呈し直腸生検にて診断しえたNeuronal intranuclear inclusion diseaseの一例
  • Author(s): 武田景敏, 田中さやか, 嶋田裕之, 下野太郎, 安井昌彰, 初田裕幸, 田村暁子, 山本圭一, 伊藤和博, 安宅鈴香, 正木秀樹, 蔦田強司, 三木隆己
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 純粋無動症を呈した進行性核上性麻痺(PSP)の2剖検例.
  • Author(s): 野上茜, 山崎峰雄, 齊藤祐子, 隅蔵大幸, 内野彰子, 伊藤慎治, 初田裕幸, 高尾昌樹, 村山繁雄
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] FUS陽性の好塩基性封入体を認めたALSの62歳女性の剖検例
  • Author(s): 徳重真一, 佐々木拓也, 中山貴博, 角田幸雄, 初田裕幸, 清水潤, 辻省二, 村山繁雄, 今福一郎
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 炎症所見に乏しい抗Hu抗体陽性傍腫瘍性辺縁系脳炎の一剖検例
  • Author(s): 與かがり, 岩田信恵, 初田裕幸, 清水潤, 辻省二, 村山繁雄, 武田克彦.
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 家族性視神経脊髄炎症例の臨床･病理学的検討
  • Author(s): 角谷真人, 東原真奈, 汐崎祐, 初田裕幸, 緒方衝, 本郷悠, 尾上祐行, 長坂高村, 瀧山喜久, 池脇克則, 河合俊明, 村山繁雄, 海田賢一
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 進行性核上性麻痺の早期病変 –高齢者連続340剖検例における神経病理学的検討－
  • Author(s): 野上茜, 山崎峰雄, 齊藤祐子, 隅蔵大幸, 内野彰子, 伊藤慎治, 初田裕幸, 高尾昌樹, 村山繁雄
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] パーキンソン病における交感神経節前ニューロン及びB線維の検討
  • Author(s): 初田裕幸, 高尾昌樹, 内野彰子, 隅蔵大幸, 野上茜, 伊藤慎治, 齊藤祐子, 金丸和富, 新井冨生, 村山繁雄
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] PiB PET集積とアミロイドβ免疫染色とチオフラビンS染色の剖検例における検討
  • Author(s): 初田裕幸, 高尾昌樹, 新井冨生, 須原哲也, 島田斉, 篠遠仁, 石渡喜一, 石井賢二, 村山繁雄
  • Organizer: 第32回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 松本
• [Presentation] アルツハイマー病におけるタンパク質ドメイン間相互作用ネットワーク解析.
  • Author(s): 菊地正隆, 宮下哲典, 初田裕幸, 齊藤祐子, 村山繁雄, 池内健, 桑野良三
  • Organizer: 第32回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 松本
• [Presentation] 晩期発症型アルツハイマー病とTREM2 の関連解析
  • Author(s): 宮下哲典, 温雅楠, 初田裕幸, 村山繁雄, 山口晴保, 赤津裕康, 柿田明美, 高
  • Organizer: 第32回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 松本
• [Presentation] 下位運動ニューロン・一次感覚ニューロンを病変の首座とし、TDP-43蓄積を伴う78歳男性例
  • Author(s): 初田裕幸, 高尾昌樹, 森本悟, 小宮正, 鈴木美紀, 大矢寧, 齊藤祐子, 樋口雄二郎, 長谷川成人,新井冨生, 村山繁雄
  • Organizer: 第41回臨床神経病理懇話会
  • Place of Presentation: 長久手
• [Presentation] 下位運動ニューロン・感覚ニューロンを病変の首座とし、TDP-43蓄積を伴う78歳男性例
  • Author(s): 初田裕幸, 高尾昌樹, 森本悟, 小宮正, 村山繁雄, 鈴木美紀, 大矢寧, 齊藤祐子
  • Organizer: 第207回日本神経学会関東･甲信越地方会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 臨床病理学的に軸索型ギラン・バレー症候群と診断した42 歳男性剖検例
  • Author(s): 中野雄太, 森本悟, 小宮正, 隅蔵大幸, 内野彰子, 野上茜, 初田裕幸, 海田賢一, 新井冨生, 高尾昌樹, 村山繁雄
  • Organizer: 第80回Neuromuscular Conference
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 左右非対称性の進行性上肢筋力低下を呈したbrachial amyotrophic diplegia の86 歳男性剖検例
  • Author(s): 坊野恵子, 内野彰子, 北村美月, 中山貴博, 角田幸雄, 中野雄太, 野上茜, 初田裕幸, 高尾昌樹, 村山繁雄, 今福一郎
  • Organizer: 第80回Neuromuscular Conference
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 白質病変の伸展過程を超早期から継時的に観察しえた神経核内封入体病の63歳女性例
  • Author(s): 針谷康夫, 関根彰子, 水島和幸, 初田裕幸, 村山繁雄.
  • Organizer: 第208回日本神経学会関東･甲信越地方会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 全経過21年の筋萎縮性側索硬化症67歳男性
  • Author(s): 野上茜, 齊藤祐子, 沼山貴也, 中野雄太, 隅蔵大幸, 内野彰子, 初田裕幸, 高尾昌樹, 村山繁雄
  • Organizer: 第106回日本神経病理学会関東地方会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 経過2ヵ月で永眠された筋萎縮性側索硬化症の58歳男性剖検例
  • Author(s): 山本雄貴, 荒木邦彦, 初田裕幸, 片多史明, 佐藤進, 柴山秀博, 村山繁雄, 福武敏夫.
  • Organizer: 第106回日本神経病理学会関東地方会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 頭部MRI T2強調画像において中心前回が低信号を、その直下白質が高信号を呈した多系統萎縮症の70歳女性の一剖検例
  • Author(s): 石津暢隆, 初田裕幸, 中野雄太, 隅蔵大幸, 蛇澤晶, 中村美恵, 栗崎博司, 村山繁雄
  • Organizer: 第106回日本神経病理学会関東地方会
  • Place of Presentation: 東京