2024 Fiscal Year Research-status Report
Investigation of early biomarkers and new treatments for multiple system atrophy focusing on alpha-synuclein transmission
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24K10662
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
松瀬 大 九州大学, 大学病院, 講師 (70596395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 浩雄 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00701830)
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Keywords | 多系統萎縮症 / αシヌクレイン / オリゴデンドログリア / ミクログリア / モデルマウス / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はtet-offシステムを利用し、オリゴデンドログリア特異的にヒト変異α-
Synuclein (αSyn) A53Tを任意の時期に発現するモデルマウスを作成している。髄鞘完成後の成熟期以降にαSyn A53Tを発現させると小脳失調を主徴とするMSA-C様病態に移行する。本モデルはMSA-C様病態の発病や進行も早く、病態解明や治療法開発に有用である。本モデルではarginase-1陽性ミクログリアの顕著な活性化や、グリア細胞間情報伝達を担うコネキシン(Cx)群の早期からの広汎な脱落を来すことを我々は発見している。また本モデルの発病直後までにαSynの発現を停止すると、症状や病理学的所見は回復し、早期治療介入による本疾患の回復の可能性を示した。一方でMSAの主要な病態であるαSynの伝播については未解明である。本研究では、モデルマウスの血清や脳幹組織における疾患早期のバイオマーカー、ならびにヒトMSA患者血清サンプルにおけるバイオマーカー検索も行い、動物実験結果の検証を行うとともに、MSA早期バイオマーカーの検索を行う。
ます、モデルマウスの脳組織におけるミクログリアを single-cell RNA sequencingで解析することにより、α-syn の貪食に関わる分子（TGM2, TLR2, Arg1, MSR1など）や炎症性サイトカイン（Nfkbia, Il1b, Ccl3, and Ccl12）を豊富に発現する特異なクラスターを同定した。また、ヒトMSA患者の血清と髄液を超高感度digital ELISA-based immunoassayにて解析し、GFAP、NFLについて測定し、他の神経疾患との比較も行った。早期MSA患者において、血清GFAP、NFLが他の神経疾患に対して高く、また血清GFAP、NFL、髄液GFAPの値は罹病期間と逆相関することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MSAモデル動物並びにヒトMSA患者の疾患バイオマーカーを検索するため、まずはモデル動物の血清、小脳・脳幹組織ならびにヒト血清、髄液といったサンプルの収集を行っている。小脳・脳幹組織のミクログリア解析において、疾患進行に関連するミクログリアクラスターを同定しつつある。血清や髄液のサンプル収集も進んでおり、解析に必要な分量が集まってきている。超高感度digital ELISA-based immunoassayを用いた解析はすでに進めているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
モデル動物の血清、小脳・脳幹組織ならびにヒト血清、髄液といったサンプルの収集を引き続き進めていく。超高感度digital ELISA-based immunoassayを用いた解析も引き続き行っていく。また、モデル動物血清、ヒトMSA患者血清からエクソソームを単離し、αSynフィブリル形成アッセイにてαSynの測定を行う。また、血清サンプルから抽出したエクソソソームを次世代シークエンスで解析し、野生型と、miR、lincRNA、snoRNAの比較を行い、初期MSA-Cマーカーの候補を見出す。モデルマウスを用いた病初期のαSyn抗体治療についてもすすめていく。治療薬として他の候補化合物も検討中であり、それらについても検証を行う。
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| Causes of Carryover |
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[Presentation] Glia-neuron transmission of alpha-synuclein oligomers in an aggressive multiple system atrophy model2024
Author(s)
Masaya Harada, Masaki Katsuhisa, Sekiya Hiroaki, Matsuse Dai, Yamaguchi Hiroo, Nishimura Yuji, Takase Ezgi Ozdemir, Tanaka Eizo, Tanaka Tatsunori, Kira Yuu-ichi, Dickson Dennis W., Fujishima Kei, Matsuo Eriko, Yamasaki Ryo, Takeuchi Hideyuki, Taniwaki Takayuki, Isobe Noriko, Kira Jun-ichi
Organizer
第65回日本神経学会学術大会
