2017 Fiscal Year Annual Research Report
脳内に核酸医薬を送達する高分子ミセルの創製と脳神経系難病の標的治療への展開
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25000006
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| Research Institution | Kawasaki Institute of Industrial Promotion Innovation Center of NanoMedicine |
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Principal Investigator |
片岡 一則 公益財団法人 川崎市産業振興財団ナノ医療イノベーションセンター, センター長
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| Project Period (FY) |
2013 – 2017
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| Keywords | 高分子ミセル / 薬物送達システム / 遺伝子治療 / 脳-血液関門 / アルツハイマー病 / siRNA / メッセンジャーRNA / グルコーストランスポーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、強固な生体バリア(血液脳関門 : BBB)を克服して脳神経系に核酸医薬(siRNA, mRNA, pDNAなど)を送達する高分子ミセルを構築し、アルツハイマー病(AD)などの脳神経系難治疾患の分子治療における有効性を実証することである。
本年度は、これまでに確立したBBBを効率的に通過する直径30nmのグルコース結合高分子ミセル(Gluc/m)を基盤技術として、1本鎖核酸であるアンチセンス核酸(ASO)のミセル封入について検討を実施した。ここではASOを封入した高分子ミセルコアヘジスルフィド架橋を導入する事による安定化を狙い、ポリカチオンセグメント側鎖の一部に2-iminothiolaneを導入したブロック共重合体を合成し、ASOと混合する事によって、粒子径約40nmで単分散な高分子ミセルの調製に成功した。このASO内包ミセルはグルコースリガンドを表層に結合する事によって、ADモデルマウスの脳内にも到達し、標的遺伝子のサイレンジンクにも成功している。一方、長鎖核酸であるplasmid DMA(pDNA)についても、細胞内高ATP環境やエンドソーム内低pH環境に応答して開裂するフエニルボロン酸エステル結合を用いてポリカチオンセグメント同士を架橋する事で、細胞外での安定性と細胞内動態制御の両立に基づ<効率的遺伝子発現の達成に成功した。messenger RNA(mRNA)については、全身投与に向けて、ミセルの安定化に取り組んだ。ミセル内核へのジスルフィド架橋導入法の最適化において、ポリカチオンセグメントの電荷を保つたまま架橋を導入したところ、電荷を保だない導入法と比べて、高い安定化効果が得られた。さらに、mRNAからのタンパク質翻訳活性を阻害することなく、高い安定性を得るために最適な架橋導入率も見出した。これにより、疾患原因遺伝子の発現抑制を目的としたsiRNAやASO等のオリゴ核酸分子、疾患治療遺伝子の発現増強を目的としたmRNA並びにpDNAを脳内で機能させ、疾患関連遺伝子活性の広範なon/off制御を行う事が可能となり、脳神経系疾患治療における長年の課題を解決する道筋が示された。
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Research Products
(52 results)
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[Journal Article] Modulation of blood-brain barrier function by a heteroduplex oligonucleotide in vivo.2018
Author(s)
H. Kuwahara, J. Song, T. Shimoura, K. Yoshida-Tanaka, T. Mizuno, T. Mochizuki, S. Zeniya, F. Li, K. Nishina, T. Nagata, S. Ito, H. Kusuhara, T. Yokota
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 8
Pages: 4, 377
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Nanoparticle delivery of Cas9 ribonucleoprotein and donor DNA in vivo induces homology-directed DNA repair.2017
Author(s)
K. Lee, M. Conboy, H. -M. Park, F. Jiang, H. -J. Kim, M. A. Dewitt, V. A. Mackley, K. Chang, A. Rao, C. Skinner, T. Shobha, M. Mehdipour, H. Liu, W. -C. Huang, F. Lan, N. L. Bray, S. Li, J. E. Corn, K. Kataoka, J. A. Doudna, I. Conboy, N. Murthy
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Journal Title
Nat. Biomed. Eng.
Volume: 1
Pages: 889-901
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Therapeutic vesicular nanoreactors with tumor-specific activation and self-destruction for synergistic tumor ablation.2017
Author(s)
J. Li, A. Dirisala, Z. Ge, Y. Wang, W. Yin, W. Ke, K. Toh, J. Xie, Y. Matsumoto, Y. Anraku, K. Osada, K. Kataoka
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Journal Title
Angew. Chem. Int. Ed.
Volume: 56
Pages: 14025-14030
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Glycaemic control boosts glucosylated nanocarrier crossing the BBB into the brain.2017
Author(s)
Y. Anraku, H. Kuwahara, Y. Fukusato, A. Mizoguchi, T. Ishii, K. Nitta, Y. Matsumoto, K. Toh, K. Miyata, S. Uchida, K. Nishina, K. Osada, K. Itaka, N. Nishiyama, H. Mizusawa, T. Yamasoba, T. Yokota, K. Kataoka
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 8
Pages: 1, 001
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Systemic delivery of folate-PEG siRNA lipopolyplexes with enhanced intracellular stability for in vivo gene silencing in leukemia.2017
Author(s)
D. -J. Lee, E. Kessel, T. Lehto, X. Liu, N. Yoshinaga, K. Padari, Y. -C. Chen, S. Kempter, S. Uchida, J. O. Rädler, M. Pooga, M. -T. Sheu, K. Kataoka, E. Wagner
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Journal Title
Bioconjugate Chem.
Volume: 28
Pages: 2393-2409
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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