2014 Fiscal Year Annual Research Report
蛋白質相互作用におけるパターン認識のモレキュラーダイナミクス
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25220205
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
浜窪 隆雄 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (90198797)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀内 恵子 東京大学, 先端科学技術研究センター, 助教 (00456203)
太期 健二 東京大学, 先端科学技術研究センター, 助教 (20466866)
川村 猛 東京大学, 先端科学技術研究センター, 助教 (70306835)
篠田 恵子 東京大学, 先端科学技術研究センター, 助教 (80646951)
津本 浩平 東京大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (90271866)
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| Project Period (FY) |
2013-05-31 – 2018-03-31
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| Keywords | スプライシング / 自然免疫 / タンパク質相互作用 / 分子認識 / コンピュータシミュレーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
i)ＰＴＸ３の分子認識機構と自然免疫
ヒストンの血管内皮細胞傷害作用とそれに対するＰＴＸ３のヒストン凝集反応による保護作用、および敗血症モデルマウスにおけるＰＴＸ３の保護作用についてScience Signaling誌に発表した。論文は敗血症の治療薬の可能性を示唆するものとして高く評価され、Editor’s choiceとして紹介された。作製したヒストンＨ３抗体は、Ｈ３の血管内皮細胞傷害活性を阻害することが判明したが、認識エピトープが傷害活性部位にあたるか否かは、今後の解析が必要である。また、ヒストンによるＨＵＶＥＣの細胞傷害が特異的な細胞死を誘導している可能性を見出し、マーカーとしての有用性の検討にはいった。また、並行して行っている新学術領域研究（24108007）「プラズマ医療科学の創成」プロジェクトで、腹部手術における癒着モデルマウスの作出に成功し、当該マウスを用いて本研究にてＰＴＸ３の創傷治癒における役割についての解析を開始した。
ii)ＲＮＡプロセッシングと細胞周期および細胞分化とのかかわり
ＷＴＡＰのバキュロウイルス発現系は収率が非常に低く、大腸菌での発現系に絞って、精製系を確立した。核酸との結合部位の候補を特定し、精製タンパク質を用いて阻害剤のスクリーニングを開始した。また、結晶構造解析のための共同研究を開始した。ＨＵＶＥＣで、ＷＴＡＰによるオルタナティブスプライシングが調節される遺伝子をｍＲＮＡシークエンスにより数個同定した。さらにＷＴＡＰの分化に関する役割を解明するため、血球系の分化モデル細胞（ＴＨＰ－１，ＨＬ６０）での解析を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ＰＴＸ３の敗血症に対する効果およびヒストンとの凝集活性について、Science Signaling誌に掲載され、サイエンス誌のブログにも紹介されるなど高評価を受けた。ＷＴＡＰの複合体解析で昨年度同定発表したＭＴＡ７０はｍ６アデノシンメチル転移酵素の活性があり、ｍＲＮＡの安定性にかかわる重要なファクターとして注目を浴び、我々の先行論文が引用された。また、アメリカの研究者との共同研究がスタートした。
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| Strategy for Future Research Activity |
ＰＴＸ３とヒストンの相互作用および血管内皮細胞傷害の分子メカニズムの研究を続行するとともに、敗血症（エボラ出血熱やデング出血熱などのウイルス感染時を含めて）での治療薬の可能性を探る。また、癒着モデルマウスによる創傷治癒との関連や、川崎病の病態との関連も探る。ＷＴＡＰは精製タンパク質を基にＲＮＡとの結合阻害物質をスクリーニングするとともに、血球分化のバイオロジーの解析を開始する。
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[Journal Article] Chemical corrector treatment ameliorates increased seizure susceptibility in a mouse model of familial epilepsy.2015
Author(s)
Yokoi N , Fukata Y , Kase D , Miyazaki T , Jaegle M , Ohkawa T , Takahashi N , Iwanari H , Mochizuki Y , Hamakubo T , Imoto K , Meijer D , Watanabe M , Fukata M.
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Journal Title
Nature Medicine
Volume: 21(1)
Pages: 19-26
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structural features of interfacial tyrosine residue in ROBO1 fibronectin domain-antibody complex: Crystallographic, thermodynamic, and molecular dynamic analyses.2015
Author(s)
Nakayama T , Mizohata E , Yamashita T , Nagatoishi S , Nakakido M , Iwanari H , Mochizuki Y , Kado Y , Yokota Y , Satoh R , Tsumoto K , Fujitani H , Kodama T , Hamakubo T , Inoue T.
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Journal Title
Protein Science
Volume: 24(3)
Pages: 328-40
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Immunostaining of oxidized DJ-1 in human and mouse brains.2014
Author(s)
Saito Y , Miyasaka T , Hatsuta H , Takahashi-Niki K , Hayashi K , Mita Y , Kusano-Arai O , Iwanari H , Ariga H , Hamakubo T , Yoshida Y , Niki E , Murayama S , Ihara Y , Noguchi N.
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Journal Title
Journal of Neuropathology and Experimental Neurology.
Volume: 73(7)
Pages: 714-28
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PPARβ/δ activation of CD300a controls intestinal immunity.2014
Author(s)
Tanaka T , Tahara-Hanaoka S , Nabekura T , Ikeda K , Jiang S , Tsutsumi S , Inagaki T , Magoori K , Higurashi T , Takahashi H , Tachibana K , Tsurutani Y , Raza S , Anai M , Minami T , Wada Y , Yokote K , Doi T , Hamakubo T , Auwerx J , Gonzalez FJ , Nakajima A , Aburatani H , Naito M , Shibuya A , Kodama T , Sakai J.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 4:5412
Pages: 1-9
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A 90Y-labelled anti-ROBO1 monoclonal antibody exhibits antitumour activity against hepatocellular carcinoma xenografts during ROBO1-targeted radioimmunotherapy.2014
Author(s)
Fujiwara K, Koyama K, Suga K, Ikemura M, Saito Y, Hino A, Iwanari H, Kusano-Arai O, Mitsui K, Kasahara H, Fukayama M, Kodama T, Hamakubo T, Momose T.
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Journal Title
EJNMMI Research
Volume: 4:29
Pages: 1-10
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Protective effect of the long pentraxin PTX3 against histone-mediated endothelial cell cytotoxicity in sepsis.2014
Author(s)
Daigo K , Nakakido M , Ohashi R , Fukuda R , Matsubara K , Minami T , Yamaguchi N , Inoue K , Jiang S , Naito M , Tsumoto K , Hamakubo T.
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Journal Title
Sci Signal.
Volume: 7(343)
Pages: ra88
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Proteoliposome-based selection of a recombinant antibody fragment against the human M2 muscarinic acetylcholine receptor.2014
Author(s)
Suharni , Nomura Y , Arakawa T , Hino T , Abe H , Nakada-Nakura Y , Sato Y , Iwanari H , Shiroishi M , Asada H , Shimamura T , Murata T , Kobayashi T , Hamakubo T , Iwata S , Nomura N.
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Journal Title
Monoclon Antib Immunodiagn Immunother.
Volume: 33(6)
Pages: 378-85
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical initiatives linking Japanese and Swedish healthcare resources on cancer studies utilizing Biobank Repositories.2014
Author(s)
Nishimura T , Kawamura T , Sugihara Y , Bando Y , Sakamoto S , Nomura M , Ikeda N , Ohira T , Fujimoto J , Tojo H , Hamakubo T , Kodama T , Andersson R , Fehniger TE , Kato H , Marko-Varga G.
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Journal Title
Clin Transl Med.
Volume: 3(1)
Pages: 61
Peer Reviewed / Open Access
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