もやもや病の分子病態の解明とその成果に基づく予防・創薬事業

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25253047
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 小泉 昭夫 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50124574)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土生 敏行 武庫川女子大学, 生活環境学部, 准教授 (70346071) ; 原田 浩二 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80452340)
• Project Period (FY): 2013-10-21 – 2016-03-31
• Keywords: 分子遺伝疫学 / 予防医学 / 社会医学 / 衛生学 / 医歯薬学

Outline of Annual Research Achievements

≪研究の目的≫　我々が見出した、モヤモヤ病感受性変異R4810K について以下の研究を行った。
≪本年度(～平成28年3月31日)の研究実施計画≫
１. RNF213 R4810K により感受性の高まる病態群の解明：
1）頭蓋内動脈狭窄病変の進展：2006年から追跡を開始した18家系中59名においてMRAにより内頚動脈終末部の進展を評価した。その結果、34例のR4810Kキャリアーの内、6名で狭窄が認められた。一方25名の野生型では狭窄は認められなかった。追跡では、11名中2名で新たに狭窄が出現し、1名で進展が見られた。一方8名の野生型では認められなかった。これらの所見は何れもキャリガー有意に頭蓋内病変のリスクが高いことを示した。
2）虚血性心疾患の有無：家系内に若年で明らかなリスク要因が存在しないケースを認めるため虚血性心疾患のリスク要因と検討したところ、case では956例中37名のR4810Kキャリアが認められ、対照では714名中13名にキャリアーが認められ、有意に虚血性心疾患と相関した（odds 2.74, ｐ=0.013）。
２. RNF213 生化学： 我々は環境要因とRNF213の関係を知るために、PDGF、VEGF、Cytokines、TGFβの影響を検討したところ、INFβ、INFγで顕著な誘導が認められた。本誘導はStatを介することも判明した。また、INFβは血管新生を抑制することが知られており、この抑制作用には、RNF213の誘導が関与することが判明した。また、血管内皮細胞に特異的にRnf213 R4757(R4810Kのオーソログ)過剰発現させたマウスでは、低酸素による脳の血管新生が抑制された。以上から、RNF213 R4810K変異は血管新生を抑制することが示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A new horizon of Moyamoya disease and associated health risks explored by RNF213 (2016)
  • Author(s): Koizumi A, Kobayashi H, Hitomi T, Harada KH, Habu T, Youssefian S.
  • Journal Title: Environ Health Prev Med. Volume: 21（2） Pages: 55-70
  • DOI: 10.1007/s12199-015-0498-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Early onset of moyamoya syndrome in a Down syndrome patient with the genetic variant RNF213 p.R4810K (2015)
  • Author(s): Chong PF, Ogata R, Kobayashi H, Koizumi A, Kira R.
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: 37（8） Pages: 822-824
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.12.006
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Biochemical and Functional Characterization of RNF213 (Mysterin) R4810K, a Susceptibility Mutation of Moyamoya Disease, in Angiogenesis In Vitro and In Vivo. (2015)
  • Author(s): Kobayashi H, Matsuda Y, Hitomi T, Okuda H, Shioi H, Matsuda T, Imai H, Sone M, Taura D, Harada KH, Habu T, Takagi Y, Miyamoto S, Koizumi A.
  • Journal Title: J Am Heart Assoc. Volume: 4（7） Pages: e002146
  • DOI: 10.1161/JAHA.115.002146
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Importance of molecular diagnosis in the accurate diagnosis of systemic carnitine deficiency (2015)
  • Author(s): Hitomi T, Matsuura N, Shigematsu Y, Okano Y, Shinozaki E, Kawai M, Kobayashi H, Harada KH, Koizumi A.
  • Journal Title: J Genet. Volume: 94(1) Pages: 147-150
  • DOI: 10.1007/s12041-015-0486-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic study of intracranial aneurysms (2015)
  • Author(s): Yan J, Hitomi T, Takenaka K, Kato M, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Koizumi A.
  • Journal Title: Stroke. Volume: 46(3) Pages: 620-626
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.007286
  • Peer Reviewed
• [Presentation] もやもや病感受性多型RNF213遺伝子p.R4810Kによるangiogenesis抑制のin vitroおよびin vivoでの検討 (2015)
  • Author(s): 松田佳子、小林果、人見敏明、奥田裕子、塩井大智、原田浩二、峰晴陽平、高木康志、宮本享、小泉昭夫
  • Organizer: 第27回 日本脳循環代謝学会総会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-30 – 2015-10-31
• [Presentation] Mysterin/RNF213 p.R4810K変異からみたもやもや病の特徴 (2015)
  • Author(s): 峰晴陽平、高木康志、森本貴昭、松田佳子、小林果、人見敏明、原田浩二、宮本享、小泉昭夫
  • Organizer: 第27回 日本脳循環代謝学会総会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-30 – 2015-10-31
• [Presentation] 内頸動脈管径とRNF213遺伝子多型によるもやもや病の診断 (2015)
  • Author(s): 森本貴昭、峰晴陽平、坂井信幸、高木康志、人見敏明、小林果、谷正一、上野泰、今村博敏、藤堂謙一、松田佳子、小泉昭夫、宮本享
  • Organizer: 第27回 日本脳循環代謝学会総会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-30 – 2015-10-31
• [Presentation] In vitro and in vivo evidence on inhibition of angiogenesis by the Moyamoya susceptible gene and its mutation, RNF213 R4810K (2015)
  • Author(s): Koizumi A, Kobayashi H, Matsuda Y, Hitomi T, Okuda H, Shioi H, Matsuda T, Imai H, Sone M, Taura D, Harada KH, Takagi Y, Miyamoto S, Habu T.
  • Organizer: 4th International Moyamoya Meeting Berlin
  • Place of Presentation: Berlin
  • Year and Date: 2015-07-02 – 2015-07-04
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 京都大学大学院医学研究科環境衛生学分野HP
  • URL: http://hes.med.kyoto-u.ac.jp/