2016 Fiscal Year Annual Research Report
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25253073
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
山川 和弘 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (30241235)
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| Project Period (FY) |
2013-05-31 – 2018-03-31
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| Keywords | てんかん / JME / マウスモデル / EFHC1 / 治療 / 上衣細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
若年性ミオクロニーてんかん（JME）は、思春期に発症する頻度の高いてんかんである。我々はこれまでに、胎生期脈絡叢と出生後脳室壁上衣細胞繊毛で発現するmyoclonin1タンパクをコードするEFHC1遺伝子の変異がJME患者で見られること、EFHC1ノックアウトマウスが自然発症ミオクロニー発作を示すこと、myoclonin1がカルシウム制御膜受容体などを制御すること、脳の特定部位で特異的にmyoclonin1を除く事がてんかん症状を再現するに十分であること、それらの領域で機能を有する新規な２種の遺伝子でもJME患者での変異がみられることなどを見いだしている。本課題では、上記受容体を介した発症カスケードの解明、Efhc1遺伝子ノックアウトマウスにおけるEfhc1遺伝子導入の治療効果の検討、加えて２種の新規遺伝子ノックアウトマウスの作成と解析および遺伝子導入療法の妥当性の検討などを行うことにより治療法の開発につなげることを目的とする。本年度は、myoclonin1とカルシウム制御膜受容体結合阻害ペプチド発現トランスジェニックマウスについて阻害を確認し、てんかん感受性の変化の有無の検討を継続した。また、ミオクロニン１タンパクを発現するウイルスベクターをEfhc1ノックアウトマウス上衣細胞・脈絡叢に導入・発現させ、てんかん抑制効果を評価したが、有為な改善効果を見いだすことができなかった。このことは発症において胎児期脈絡叢でのEfhc1遺伝子の発現が大きく関与していることを示唆する。また、新規遺伝子myoclonin2ノックアウトマウスがイソフルラン投与時に高頻度に強直発作を引き起こすことを見出した。myoclonin2についてNEJMに投稿し、現在リバイス中である。第３の遺伝子myoclonin3ノックアウトマウスを完成し現在PTZ感受性の検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Efhc1遺伝子ノックアウトマウスにおける遺伝子治療において、ウイルスベクターにより発症責任脳領域の広い範囲に永くEfhc1遺伝子を発現させる条件の確定には成功したが、てんかん症状に対する十分な改善効果を確認できなかった。しかしながらこの結果は、発症において胎児期脈絡叢でのEfhc1遺伝子の発現が大きく関与していることを示唆し、新たな知見をもたらした。また、新規遺伝子myoclonin2ノックアウトマウスがイソフルラン投与時に高頻度に硬直発作を引き起こすことの発見、第３の遺伝子myoclonin3ノックアウトマウスの完成などを達成することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
Efhc1遺伝子については胎児期脈絡叢での発現低下が、実際にてんかんの発症につながるのか、またその機構を改めて解析していく。ミオクロニン１とカルシウム制御受容体の結合を阻害するペプチドを発症責任脳領域にて発現するトランスジェニックマウスについて、繊毛運動評価、カルシウム制御受容体活性評価、ミオクロニー発作やてんかん誘発剤に対する感受性の評価は継続する。myoclonin2ノックアウトマウスについてもミオクロニー発作やてんかん誘発剤に対する感受性亢進のメカニズムを明らかにし治療法開発につなげる。myoclonin3ノックアウトマウスについてPTZ感受性の検討を継続する。以上により、若年性ミオクロニーてんかんの発症機序の解明と根本治療法の開発を目指す。
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[Journal Article] EFHC1 variants in Juvenile Myoclonic Epilepsy: Reanalysis according to NHGRI and ACMG Guidelines for assigning disease causality2016
Author(s)
Bailey JN, Patterson C, de Nijs L, Duron RM, Nguyen VH, Tanaka M, Medina MT, Jara-Prado A, Martinez-Juarez IE, Ochoa A, Molina Y, Suzuki T, Alonso ME, Wight JE, Lin YC, Guilhoto L, Targas Yacubian EM, Machado-Salas J, Daga A, Yamakawa K, Grisar TM, Lakaye B, Delgado-Escueta AV.
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Journal Title
Genetics in Medicine
Volume: 19
Pages: 144-156
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
