2013 Fiscal Year Annual Research Report
量子・情報科学理論の融合による生体反応場の統合的解析
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25287099
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | University of Hyogo |
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Principal Investigator |
舘野 賢 兵庫県立大学, 生命理学研究科, 教授 (40291926)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 和彦 独立行政法人産業技術総合研究所, その他部局等, 研究員 (00358243)
筒井 公子 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (70144748)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 生体触媒反応における電子構造のダイナミクス / ゲノムDNAの高次構造モデル / 転写制御配列の自動同定システム / 自動解析ウェブサービスシステム / 細胞内情報伝達の生体反応 / GTP加水分解反応メカニズム / 結晶構造のリファインメント解析技術 / 情報科学・計算科学の融合 |
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| Research Abstract |
量子科学的技術については，遺伝情報の発現・制御において重要な生体反応（アミノアシルtRNA合成酵素やDNAメチル化酵素等）および細胞内の情報伝達を直接担う反応（RasによるGTPの加水分解）の解析に，その応用を進めた。様々な反応経路を量子ハイブリッド計算によって追跡し，電子構造の変化を解析した（継続）。
情報科学的技術については，筆者らが開発した転写制御配列の自動解析システムMODICについて，その計算速度の向上およびメモリ使用の効率化などを大幅に進め，より大規模な実験データに対しても適用可能となった。これにより，神経細胞ネットワーク形成における転写制御システムの解析等が可能となり，大規模な実験データの処理に適用した。同時に，MODIC2の利用を一般に広く可能とするために，専用のウェブサイトを開発し，MODIC自動解析サービスを開始した。
またDNAトポイソメラーゼIIβについては，同酵素が核内のクロマチン構造を大きく変える際に，遠隔ゲノム部位間の相互作用を制御するメカニズムについて解析した。機能的免疫沈降法により，同酵素を介する遠隔相互作用の３次元マップを作成し、高頻度に相互作用するゲノム領域の存在を同定し明らかにした。
さらにDNA超らせん構造を認識するペプチドとゲノムDNAとの相互メカニズムについて、NMR分光法、表面プラズモン共鳴法、CD分光法等を用いて解析した。表面プラズモン共鳴により、DNAに対するペプチドの結合量を定量し、また高分解能の解析を可能にするために，NMRシグナルの帰属を行った。また，こうした分光学的および生化学的な実験データを基礎に，計算科学的な技術を組み合わせて，この「ペプチド・DNA複合体」の立体構造モデルを，原子解像度のレベルで構築した。今後さらにこの立体構造モデルをRefineすることによって，DNA超らせん構造の認識メカニズムを解明する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究目的をほぼ達成すると共に，そこで用いた情報科学・計算科学的な技術をさらに発展的に応用した手法の開発と実用とを，本年度は合わせて推進することができた。これらにより，当初の計画以上の進展が得られた。
例えば（以下は紙幅の関係で上に記載できなかった研究成果である），生体高分子の結晶構造解析においては，分子構造のダイナミックな性質により，部分的に立体構造を決定できない領域がよく見られるが，こうしたサイトに対しても，結晶構造解析における回折データと情報科学および計算科学的な解析法を組み合わせて用いることにより，存在確率のより高い立体構造を求める解析技術を，本年度は新たに開発した。本手法を用いない従来の場合に比較して，結晶学的なパラメータの評価値を著しく向上させることに成功した。これは，結晶構造解析の領域において長い間，挑戦が続いてきた課題である。また，このようにして新たに得られた立体構造は，解析対象としたタンパク質の機能メカニズムと密接に連関していることも示唆された。今後さらに解析精度を向上させると共に，その組織的な応用を展開したいと考えている（継続）。
また，DNA超らせん構造を認識するペプチドとゲノムDNAとの相互作用メカニズムの解析においては，両者の複合体の立体構造モデルを，実験データに基づいて原子解像度で構築することができたが（前述），この成果は本プロジェクトにおける理論および実験グループの密接な連携に依るものである。本研究プロジェクトの最初の年度にこうした成果が得られた点は，当初の計画以上の進展であると同時に，今後の更なる発展が期待できる。
こうした研究成果を元に，本課題の目的である，情報科学・計算科学の融合と，実験・理論解析の融合により，新しい生命物理学の創出を目指す。そのために，これらの方向性を今後さらに発展的かつ飛躍的に展開したいと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述のように本年度は，量子科学・情報科学による理論解析技術の開発と応用，および実験・理論解析の融合的研究の推進など，異なるストラテジを有機的・融合的に展開することによって，予想以上の成果が得られた。こうした基本方針を，今後も発展的に推進することにより，本課題がその典型的なケースとなることを目指したい。
例えば，MODIC2など（他にデータ内のピークの同定等）を応用した大規模実験データの処理については，本年度はMODIC2の開発とその適用が可能であることを検証した段階であるが，来年度は様々な条件の実験データに対して組織的にMODIC2を適用することにより，それらを理論的に解析し，実験データに内在する生命科学的な意味を明らかにしたいと考えている。したがって，理論・実験グループ間の共同が一層重要となる。こうした基本方針を，本プロジェクトにおける他の課題にもさらに徹底して適用したい。
以下には，今後研究を遂行する上での課題について言及する。本年度は，ゲノムDNAが交差（Crossover）するサイトを特異的に認識し結合する転写制御因子（ペプチド）について，Crossover DNAとの複合体の立体構造モデルを，原子解像度で理論的に構築した。この立体構造の精度をさらに飛躍的に向上させるためには，本年度の生化学的および分光学的な実験データに加えて，何らかの幾何学的な情報を直接に用いた構造モデリングへと進めることが重要であると現在考えている。そのために必要な解析については，今後検討したいと思う。またMODIC2に加えて，「結晶構造解析による回折データを用いた，動的構造部分の立体構造を構築するための解析システム」についても，今後一般に広く利用可能とするために，どのような情報発信を展開すべきか，同様に今後の課題として検討したい。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
本課題は，理論的および実験的手法による解析を，複数のグループが共同することにより、学際的かつ境際的な研究を推進している。実験手法においても、構造生物学的および分子生物学・細胞生物学的手法とを，それぞれ担当するグループが連携して進めている。そのため，各研究グループの解析結果に応じて，互いの研究計画の詳細部分の変更を臨機応変に行い，最適な解析法の選択を随時行うことにより，全体が一体となって進行している。こうした中で構造生物学グループは本年度，ゲノムDNA認識機構に関して，表面プラズモン共鳴法、CD分光法、NMR分光法などの実験を行ったが，年度終盤のNMR解析において対象分子種の変更が生じ，また他のグループの解析結果から新たな展開への対応が必要となった。そのため，無駄のない予算執行を行うためには，年度当初に予定した予算使用の一部を見送り，基金助成金の一部を次年度に繰越すべきと判断した。
繰り越し予算は、表面プラズモン共鳴法、CD分光法、NMR分光法などの物理化学的実験を担当するグループにおいて、平成25年度終盤に生じた新たな展開に対応する実験に切り替えて使用する予定である。特に研究計画の加速のため、年度初頭において、実験に必要な物品購入や補助員の雇用に用いる予定である。
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[Presentation] 量子と情報による生命の理解2013
Author(s)
Masaru Tateno
Organizer
第２５回 異分野交流研究会
Place of Presentation
アーバンエース三宮ビル (兵庫県神戸市中央区)
Year and Date
20130622-20130622
Invited
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