モガムリズマブを用いた成人T細胞白血病リンパ腫に対する革新的治療法の確立

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25290058
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 石田 高司 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80405183)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上田 龍三 愛知医科大学, 医学部, 教授 (20142169)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: CCR4 / 制御性T細胞 / ATL / HTLV-1 / Tax

Outline of Annual Research Achievements

・ATLに対し、モガムリズマブは　有効な薬剤である。
・モガムリズマブによる免疫関連有害事象は本剤のTreg除去と密接な関連を有する。
・比較的重篤な免疫関連有害事象を示した症例の臨床効果は比較的良好であり、本剤のTreg除去は臨床効果と密接な関連を有する。
・ATLにおけるHTLV-1感染細胞の制御に HTLV-1 Tax特異的CTL は重要な役割を果たしている。
・CD4+CD45RA-FOXP3high の effector Treg phenotype を有するATL症例は、モガムリズマブへの治療反応性が比較的良好である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

低フコース型ヒト化CCR4抗体(モガムリズマブ)は、世界に先駆け日本で成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)に対する承認を取得した薬剤である。ATLに対し劇的な効果を示す本薬剤は、人類初の”Treg除去薬”としての側面を有する。本研究は多施設共同前方視的観察臨床研究”ATLに対するモガムリズマブ治療中の免疫モニタリング, MIMOGA study (UMIN000008696)”に連動して実施している。MIMOGA study には、2015年3月までに50人を超す患者登録がなされ、49人の患者の臨床経過情報を収集した。2015年3月までの中間解析の結果、モガムリズマブ治療を受けた患者の全奏功割合は63%、生存期間中央値は16月であった。グレード3以上の皮膚関連有害事象を12%に認めたが、それらの患者の無増悪生存期間は、グレード3以上の皮膚関連有害事象を認めなかった患者に比較し有意に延長しており、全生存期間も延長する傾向を認めた。このことはモガムリズマブによる免疫関連の有害事象と臨床効果は両刃の剣である事を示し、現在進行中のGWASによる免疫関連有害事象を規定する宿主側因子の同定が待たれる。また、患者登録時のHTLV-1 Tax 特異的CTL の存在比率と末梢血HTLV-1感染細胞数、血清sIL2R値は負の相関を示し、ATLにおけるHTLV-1感染細胞の制御に HTLV-1 Tax特異的CTL が重要な役割を果たしていることが示唆された。また、ATL細胞が、CD45RA-FOXP3high の effector Treg phenotype を有するケースではモガムリズマブへの治療反応性が良好であることが示された。

Strategy for Future Research Activity

多施設共同前方視的観察臨床研究”ATLに対するモガムリズマブ治療中の免疫モニタリング"への患者登録を推進する。さらには、現在進行中のGWASにより、抗腫瘍効果、免疫関連有害事象を規定する宿主側因子の同定を推し進める。

Causes of Carryover

今年度はフローサイトメトリーを用いた解析が主体となり、GWAS解析を十分に実施するに至らなかった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

GWAS解析を実施する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic impact of miR-145 down-regulation in adult T-cell leukemia/ lymphoma. (2014)
  • Author(s): 11.Xia H, Yamada S, Aoyama M, Sato F, Masaki A, Ge Y, Ri M, Ishida T, Ueda R, Utsunomiya A, Asai K, Inagaki H.
  • Journal Title: Hum Pathol. Volume: 45 Pages: 1192-1198
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antitumor effects of bevacizumab in a microenvironment-dependent human adult T-cell leukemia/lymphoma mouse model. (2014)
  • Author(s): 10.Mori F, Ishida T, Ito A, Sato F, Masaki A, Narita T, Suzuki S, Yamada T, Takino H, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, Hishizawa M, Imada K, Takaori-Kondo A, Niimi A, Ueda R, Inagaki H, Iida S.
  • Journal Title: Eur J Haematol. Volume: 92 Pages: 219-228
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Reactivation of hepatitis B virus in a patient with adult T-cell leukemia-lymphoma receiving the anti-CC chemokine receptor 4 antibody mogamulizumab. (2014)
  • Author(s): 9.Nakano N, Kusumoto S, Tanaka Y, Ishida T, Takeuchi S, Takatsuka Y, Akinaga S, Mizokami M, Ueda R, Utsunomiya A.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 44 Pages: 354-357
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HTLV-1 bZIP factor specific CD4 T cell responses in ATL patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2014)
  • Author(s): 8.Narita T, Ishida T, Masaki A, Suzuki S, Ito A, Mori F, Yamada T, Masaki Ri, Kusumoto S, Komatsu H, Miyazaki Y, Takatsuka Y, Utsunomiya A, Niimi A, Iida S, Ueda R
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 192 Pages: 940-947
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Multicenter phase II study of mogamulizumab (KW-0761), a defucosylated anti-CCR4 antibody, in patients with relapsed peripheral T-cell lymphoma and cutaneous T-cell lymphoma. (2014)
  • Author(s): 7.Ogura M*, Ishida T*, Hatake K, Taniwaki M, Ando K, Tobinai K, Fujimoto K, Yamamoto K, Miyamoto T, Uike N, Tanimoto M, Tsukasaki K, Ishizawa K, Suzumiya J, Inagaki H, Tamura K, Akinaga S, Tomonaga M, Ueda R.
  • Journal Title: J Clin Oncol. Volume: 32 Pages: 1157-1163
  • Peer Reviewed