ALS発症における神経―グリア連関と神経変性機序の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293020
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 三澤 日出巳 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (80219617)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 運動ニューロン / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経変性 / オステオポンチン

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) で変性するアルファMNは、投射する筋線維のタイプによりFF (fast-twitch fatigable)、FR (fast-twitch fatigue-resistant)、S (slow-twitch fatigue-resistant) の3種のモーターユニットに分類される。我々はこれまでに、細胞外マトリクス蛋白質であるオステオポンチン (OPN) がアルファMNに特異的に発現し、MNの変性に伴い細胞外に放出されてECMに蓄積することを報告している。一方で、Fast MNに特異的に発現する分子としてマトリクス・メタロプロテアーゼ9 (MMP-9)が報告されている。
マウス脊髄を免疫染色すると、OPNとMMP-9は異なるMNに発現が認められた。また、赤筋及び白筋への逆行性神経トレーサー注入によるモーターユニット特異的な標識、および筋線維タイプ (I, IIA, or IIB) の分別染色により、OPNはFRまたはSタイプMNに特異的に発現することを見出した。さらに、ALSモデルマウスの各病期では、病気の進行に伴いMMP-9陽性MNの数が最初に減少し、その後OPN陽性MNの数が減少する傾向が見られた。またALS発症期の前後において、OPN及びMMP-9共陽性のMN（ダブルポジティブMN）が観察された。このダブルポジティブMNは、FF モーターユニットの変性（第１波のMN変性）の後に代償的にリモデリングしたFR（またはS）であることを、筋線維サブタイプの分別染色および筋肉への逆行性神経トレーサー注入により確認した。さらに, ダブルポジティブMNでは小胞体ストレスマーカーおよびOPN受容体であるインテグリン (αvβ3) の発現が観察された。以上より、ALS病態進行における第２波のMN変性の機序に、OPNが関与することが示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Neuregulin 1 confers neuroprotection in SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis mice via restoration of C-boutons of spinal motor neurons (2016)
  • Author(s): Lasiene, J., Komine, O., Fujimori-Tonou, N., Powers, B., Endo, F., Watanabe, S., Shijie, J., Ravits, J., Horner, P., Misawa, H. and Yamanaka, K.
  • Journal Title: Acta Neuropathol. Commun. Volume: 4 Pages: 15
  • DOI: 10.1186/s40478-016-0286-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IL-22/STAT3-induced increases in SLURP1 expression within psoriatic lesions exerts antimicrobial effects against Staphylococcus aureus (2015)
  • Author(s): Moriwaki, Y., Takada, K., Nagasaki, T., Kubo, N., Ishii, T., Kose, K., Kageyama, T., Tsuji, S., Kawashima, K. and Misawa, H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0140750
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140750
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ranscriptional regulation of SLURP2, a psoriasis-associated gene, is under control of IL-22 in the skin: A special reference to the nested gene LYNX1 (2015)
  • Author(s): Moriwaki, Y., Takada, K., Tsuji, S., Kawashima, K. and Misawa, H.
  • Journal Title: Int. Immunolpharmacol. Volume: 29 Pages: 71-75
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.05.030
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Non-neuronal cholinergic system in regulation of immune function with a focus on α7 nAChR (2015)
  • Author(s): Kawashima, K., Fujii, T., Moriwaki, Y., Misawa, H. and Horiguchi, K.
  • Journal Title: Int. Immunopharmacol. Volume: 29 Pages: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.04.015
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ALSにおける運動神経サブタイプ選択的脆弱性を規定するメカニズム (2016)
  • Author(s): 森﨑祐太, 渡邉みずほ, 森脇康博, 山中宏二, 三澤日出巳
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2016-03-10
• [Presentation] Roles of osteopontin and matrix metalloproteinase-9 in the subtype-selective motor neuron vulnerability in ALS (2015)
  • Author(s): Morisaki Y, Tsubota A, Watanabe M, Moriwaki Y, Yamanaka K, Misawa H
  • Organizer: The 45th Annual Meeting, Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago (USA)
  • Year and Date: 2015-10-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 運動ニューロンサブタイプの選択的脆弱性におけるオステオポンチンとマトリックスメタロプロテアーゼ-9の役割 (2015)
  • Author(s): 森﨑祐太、坪田充司、森脇康博、山中宏二、三澤日出巳
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター (兵庫県・神戸市)
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] 運動神経サブタイプの選択的脆弱性を規定するメカニズム (2015)
  • Author(s): 三澤日出巳
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナー
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター (大阪府・豊中市)
  • Year and Date: 2015-07-08
  • Invited