アミロイドーシス発症を促進・抑制する生体分子環境解明：試験管実験と動物実験の統合

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293094
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 内木 宏延 福井大学, 医学部, 教授 (10227704)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 樋口 京一 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20173156) ; 長谷川 一浩 福井大学, 医学部, 助教 (60324159) ; 小澤 大作 福井大学, テニュアトラック推進本部, 助教 (60554524) ; 大越 忠和 福井大学, 医学部, 助教 (90362037)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: アミロイドーシス / アミロイド線維 / β2-ミクログロブリン / 細胞外シャペロン / 血清アミロイドP成分 / C反応性蛋白質 / 細胞傷害 / トランスジェニックマウス

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、ヒト疾患モデルとしてβ2-ミクログロブリン（β2-m）アミロイドーシスを選び、発症の分子機構を、独自に開発した試験管内実験系、新たに開発する遺伝子改変マウス、培養細胞系、臨床病理学的解析を有機的に組み合わせ、総合的に解明する。具体的には、① 種々の生体分子がβ2-mアミロイド線維形成を促進・抑制する分子機構、特に細胞外シャペロンのβ2-m線維形成抑制機構を解明すること、②β2-m線維による細胞・組織傷害機構を解明すること、③β2-m線維形成・沈着を阻害する有機化合物を探索すること、④ ヒトアミロイドーシスに共通する発症機構や治療戦略と共に、アミロイド沈着の臓器特異性を説明する作業モデルを提案すること、の４点を目的とする。今年度は①に関連し、代表的アミロイド共存蛋白質の血清アミロイドP成分（SAP）、および代表的急性期蛋白質のC反応性蛋白質（CRP）が、D76Nβ2-m 並びに Aβアミロイド線維形成をsubstoichiometricに抑制することを明らかにした。また、SAPに認められるアミロイド線維形成抑制作用と Ca(2+) 依存性アミロイド線維形成促進作用が、それぞれA face, B faceにより担われていることを明らかにし、これまで出版された諸論文に見られる結論の食い違いを統一的に説明することが出来た。さらに②に関連し、β2-mアミロイド線維が培養滑膜線維芽細胞に貪食された後、リソソーム膜を傷害して細胞質内に漏出し、細胞死を引き起こすことを明らかにした。これらにより、④のヒトアミロイドーシスに共通する発症機構を説明する作業モデルを構築することが出来た。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Remarks

日本学術振興会二国間交流事業共同研究『蛋白質科学と動物モデルの融合によるヒトアミロイドーシス発症の分子機構解明』（ユニヴァーシティー・カレッジ・ロンドン医学部　アミロイドーシス・急性期蛋白質センター　教授　BELLOTTI Vittorioとの共同研究）

Research Products

• [Int'l Joint Research] ロンドン大学医学部(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: ロンドン大学医学部
• [Journal Article] Molecular pathogenesis of human amyloidosis: Lessons from β2 -microglobulin-related amyloidosis. (2016)
  • Author(s): Naiki, H., Okoshi, T., Ozawa, D.,Yamaguchi, I., Hasegawa, H.
  • Journal Title: Pathol Int. Volume: 66 Pages: 193-201
  • DOI: 10.1111/pin.12394
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endocytosed β2-microglobulin amyloid fibrils induce necrosis and apoptosis of rabbit synovial fibroblasts by disrupting endosomal/lysosomal membranes: A novel mechanism on the cytotoxicity of amyloid fibrils. (2015)
  • Author(s): Okoshi, T., Yamaguchi, I., Ozawa, D., Hasegawa, H., Naiki, H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0139330
  • DOI: 10.137/journal.pone.0139330
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Supersaturation-limited and unlimited phase spaces compete to produce maximal amyloid fibrillation near the critical micelle concentration of sodium dodecyl sulfate. (2015)
  • Author(s): So, M., Ishii, A., Hata, Y., Yagi, H., Naiki, H., Goto, Y.
  • Journal Title: Langmuir Volume: 31 Pages: 9973-9982
  • DOI: 10.1021/acs.langmuir.5b02186
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HBME-1 and CD15 immunocytochemistry in the follicular variant of thyroid papillary carcinoma. (2015)
  • Author(s): Ohta, M., Ookoshi, T., Naiki, H., Imamura, Y.
  • Journal Title: Pathol Int. Volume: 65 Pages: 119-125
  • DOI: 10.1111/pin.12252
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Utility of postmortem imaging system for anatomical education in skull base surgery. (2015)
  • Author(s): Kodera, T., Arishima, H., Kitai, R., Kikuta, KI., Iino, S., Noriki, S., Naiki, H.
  • Journal Title: Neurosurg. Rev. Volume: 38 Pages: 165-170
  • DOI: 10.1007/s10143-014-0574-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A heterozygous female with Fabry disease due to a novel α-galactosidase A mutation exhibits a unique synaptopodin distribution in vacuolated podocytes. (2015)
  • Author(s): Takahashi, N., Yokoi, S., Kasuno, K., Kogami, A., Tsukimura, T., Togawa, T., Saito, S., Ohno, K., Hara, M., Kurosawa, H., Hirayama, Y., Kurose, T., Yokoyama, Y., Mikami, D., Kimura, H., Naiki, H., Sakuraba, H., Iwano, M.
  • Journal Title: Clin. Nephrol. Volume: 83 Pages: 301-308
  • DOI: 10.5414/CN108317
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The first pure form of Ostertag-type amyloidosis in Japan: a sporadic case of hereditary fibrinogen Aα-chain amyloidosis associated with a novel frameshift variant. (2015)
  • Author(s): Yazaki, M., Yoshinaga, T., Sekijima, Y., Nishio, S., Kanizawa, Y., Kametani, F., Miyashita, K., Hachiya, N., Higuchi, K., Ikeda, S.
  • Journal Title: Amyloid Volume: 22 Pages: 142-144
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.1037389
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Extracellular deposition of mouse senile AApoAII amyloid fibrils induced different unfolded protein responses in the liver, kidney and heart. (2015)
  • Author(s): Luo, H., Sawashita, J., Tian, G., Liu, Y., Li, L., Ding, Z., Xu, Z., Yang, M., Miyahara, H., Mori, M., Qian, J., Wang, Y., Higuchi, K.
  • Journal Title: Lab. Invest. Volume: 95 Pages: 320-333
  • DOI: 10.1038/labinvest.2014.158
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 透析アミロイド沈着部位に共存するグリコサミノグリカン及びプロテオグリカンの検討－病理切片を用いた免疫組織化学的観察とプロテオーム解析－ (2015)
  • Author(s): 山口 格, 大越 忠和, 内田 研造, 田崎 雅義, 山下 太郎, 安東 由喜雄, 内木 宏延
  • Organizer: 第3回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-08-21 – 2015-08-21
• [Remarks] Japan-Italy-UK Mini-workshop on Amyloidosis
  • URL: http://www.jsps.org/newsletter/JSPSNL_46L.pdf#page=19