Investigation of pathophysiology of gout by molecular genetic epidemiological analysis and application to genome-tailored medicine

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293145
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: 松尾 洋孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 講師 (00528292)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 四ノ宮 成祥 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 教授 (40505260) ; 山本 健 久留米大学, 医学部, 教授 (60274528)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: テーラーメイド医療 / 分子遺伝疫学 / ゲノムワイド関連解析 / 痛風関連遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

１．大規模分子遺伝疫学解析に適した検体収集について、痛風2000例、健康診断サンプル5000例のゲノムDNAの収集と詳細な臨床データの整理を実施した。更に痛風のない無症候性高尿酸血症（AHUA）約1000例を解析出来る体制を整え、AHUAの一部のみが痛風を発症する機序について解析を進めることができた。
２．ゲノムワイド関連解析（GWAS）による痛風関連遺伝子の全容解明を目指した研究を実施している。痛風約2000症例と健常者約2500例を用いたGWASを実施し、5つの痛風関連遺伝子領域の同定に成功した（Matsuo H, et al. Ann Rheum Dis: 2016, published in Feb, 2015)。また、さらなる詳細なGWASを行い、新たに5個の痛風の遺伝子座（合計10個）を同定し報告した（Nakayama A, et al. Ann Rheum Dis 76:869-877, 2017)。
３．申請者らが最近までに見いだした痛風・高尿酸血症の新規病型分類のコンセプトを取り入れたサブタイプ解析を行うことで、複数の痛風関連遺伝子の同定に成功した（Sakiyama M, et al. J Rheumatol 41:1395-7, 2014. 他４報）。
４．個別化予防・個別化医療の観点からの痛風の早期予防法の開発として、健診参加者約5,000人を対象とした研究で、高尿酸血症の発症にはABCG2変異が環境要因と同様に重要であることを示した(Nakayama A, et al. Sci Rep 4: 5227, 2014)。日本人はABCG2機能低下型変異によるリスクが大きいことを明らかにしており（Sakiyama M, Matsuo H, et al. Drug Metab Pharmacokinet 29:490-2, 2014）、特に本邦における「痛風のゲノムテーラーメイド医療」の必要性が高いことが示された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] GWAS of clinically defined gout and subtypes identifies multiple susceptibility loci that include urate transporter genes. (2017)
  • Author(s): Akiyoshi Nakayama, Hirofumi Nakaoka, Nariyoshi Shinomiya, Hirotaka Matsuo et al.
  • Journal Title: Annals of the Rheumatic Diseases Volume: 76 Pages: 869-877
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209632
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Meta-analysis confirms an association between gout and a common variant of LRRC16A locus. (2017)
  • Author(s): Hiraku Ogata, Hirotaka Matsuo, Masayuki Sakiyama, Toshihide Higashino, Makoto Kawaguchi, Akiyoshi Nakayama, Mariko Naito, Hiroshi Ooyama, Kimiyoshi Ichida and Nariyoshi Shinomiya
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 27 Pages: 553-555
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1218413
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of rs671, a common variant of ALDH2, as a gout susceptibility locus. (2016)
  • Author(s): Masayuki Sakiyama, Hirotaka Matsuo, Hirofumi Nakaoka, Ken Yamamoto, Akiyoshi Nakayama, Takahiro Nakamura, Sayo Kawai, Rieko Okada, Hiroshi Ooyama, Toru Shimizu and Nariyoshi Shinomiya
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: -
  • DOI: 10.1038/srep25360.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hyperuricemia in acute gastroenteritis is caused by decreased urate excretion via ABCG2. (2016)
  • Author(s): Hirotaka Matsuo, Tomoyuki Tsunoda, Keiko Ooyama, Masayuki Sakiyama, Tsuyoshi Sogo, Tappei Takada, Akio Nakashima, Akiyoshi Nakayama, Makoto Kawaguchi, Toshihide Higashino, Kenji Wakai, Hiroshi Ooyama, Ryota Hokari, Hiroshi Suzuki, Kimiyoshi Ichida, Ayano Inui, Shin Fujimori and Nariyoshi Shinomiya
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: -
  • DOI: 10.1038/srep31003
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Common variant of PDZ domain containing 1 (PDZK1) gene is associated with gout susceptibility: A replication study and meta-analysis in Japanese population. (2016)
  • Author(s): Toshihide Higashino, Hirotaka Matsuo, Masayuki Sakiyama, Akiyoshi Nakayama, Takahiro Nakamura, Tappei Takada, Hiraku Ogata, Yusuke Kawamura, Makoto Kawaguchia, Mariko Naito, Sayo Kawai, Yuzo Takada, Hiroshi Ooyama, Hiroshi Suzuki and Nariyoshi Shinomiya
  • Journal Title: Drug Metabolism and Pharmacokinetics Volume: 31 Pages: 464-466
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2016.07.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of a human NPT1/SLC17A1 missense variant which increases urate export. (2016)
  • Author(s): Masayuki Sakiyama, Hirotaka Matsuo, Shushi Nagamori, Wei Ling, Yusuke Kawamura, Akiyoshi Nakayama, Toshihide Higashino, Toshinori Chiba, Kimiyoshi Ichida, Yoshikatsu Kanai, and Nariyoshi Shinomiya
  • Journal Title: Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids Volume: 35 Pages: 536-542
  • DOI: 10.1080/15257770.2016.1149192
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ヒト腸管からの生理学的な尿酸排泄機構の証明：尿酸値は小腸上皮障害のマーカーとなる (2017)
  • Author(s): 松尾洋孝、角田知之、大山恵子、崎山真幸、十河剛、中山昌喜、川口真、赤司藍理、小松眞子、東野俊英、若井建志、大山博司、市田公美、乾あやの、四ノ宮成祥
  • Organizer: 第94回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [Presentation] Genetics of gout/hyperuricemia: Recent progress from Japan (2017)
  • Author(s): Hirotaka Matsauo
  • Organizer: European Crystal Network workshop 2017
  • Place of Presentation: Paris
  • Year and Date: 2017-03-02 – 2017-03-03
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] アルデヒド脱水素酵素ALDH2遺伝子のミスセンス変異rs671は痛風発症リスクを低下させる (2017)
  • Author(s): 崎山真幸, 松尾洋孝, 中山昌喜, 大山博司, 清水徹, 四ノ宮成祥
  • Organizer: 第50回日本痛風・核酸代謝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2017-02-16 – 2017-02-17
• [Presentation] 痛風のゲノムワイド関連解析：新規遺伝座を含めた10個の痛風関連遺伝子座の同定 (2017)
  • Author(s): 中山昌喜、松尾洋孝、崎山真幸、高田龍平、清水聖子、東野俊英、河村優輔、川口真、徳増淳美、大山恵子、細山田 真、藤森新、横尾隆、細谷龍男、大山博司、清水徹、市田公美、四ノ宮成祥
  • Organizer: 第50回日本痛風・核酸代謝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2017-02-16 – 2017-02-17
• [Presentation] PDZK1の一塩基多型は痛風の発症リスクと関連する。 (2017)
  • Author(s): 東野俊英、松尾洋孝、崎山真幸、中山昌喜、高田龍平、河村優輔、川口真、高田雄三、大山博司、四ノ宮成祥
  • Organizer: 第50回日本痛風・核酸代謝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2017-02-16 – 2017-02-17
• [Presentation] 尿酸トランスポーターABCG2を介したヒト腸管からの尿酸排泄の証明：小腸上皮障害のマーカーとしての血清尿酸値の重要性 (2017)
  • Author(s): 松尾洋孝、大山恵子、崎山真幸、高田龍平、中山昌喜、川口真、東野俊英、大山博司、市田公美、藤森新、四ノ宮成祥
  • Organizer: 第50回日本痛風・核酸代謝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2017-02-16 – 2017-02-17
• [Presentation] URAT1/SLC22A12遺伝子の機能消失型変異が血清尿酸値および痛風・高尿酸血症の発症に与える影響 (2017)
  • Author(s): 崎山真幸、松尾洋孝、清水聖子、中山昌喜、東野俊英、高田龍平、市田公美、大山博司、清水徹、四ノ宮成祥
  • Organizer: 第50回日本痛風・核酸代謝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2017-02-16 – 2017-02-17
• [Presentation] 分子遺伝疫学解析によるヒト腸管からの尿酸排泄の証明：尿酸値は小腸上皮障害のマーカーとなる (2017)
  • Author(s): 赤司藍理、松尾洋孝、角田知之、大山恵子、崎山真幸、十河剛、中山昌喜、川口真、東野俊英、若井建志、大山博司、穂苅量太、乾あやの、四ノ宮成祥
  • Organizer: 第27回日本疫学会学術総会
  • Place of Presentation: 甲府
  • Year and Date: 2017-01-25 – 2017-01-27
• [Presentation] ALDH2遺伝子変異rs671は痛風発症リスクを下げる：fine mappingによる痛風関連遺伝子の同定 (2017)
  • Author(s): 棚橋勇輝、松尾洋孝、崎山真幸、中岡博史、山本健、中山昌喜、中村好宏、川合紗世、岡田理恵子、大山博司、清水徹、四ノ宮成祥
  • Organizer: 第27回日本疫学会学術総会
  • Place of Presentation: 甲府
  • Year and Date: 2017-01-25 – 2017-01-27
• [Presentation] Genetics analysis of gout/hyperuricemia (2016)
  • Author(s): Hirotaka Matsuo
  • Organizer: Oriental Gout Symposium
  • Place of Presentation: 青島、中国
  • Year and Date: 2016-07-29 – 2016-07-31
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アルコール代謝に関わるALDH2の遺伝子変異rs671を持つ人は痛風を発症しにくい (2016)
  • Author(s): 赤司藍理、松尾洋孝、崎山真幸、中岡博史、山本健、中山昌喜、中村好宏、川合紗世、岡田理恵子、大山博司、清水徹、四ノ宮成祥
  • Organizer: 第34回ヒト細胞学会学術集会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2016-07-16 – 2016-07-16
• [Presentation] 痛風の早期発症に関連する尿酸トランスポーター遺伝子ABCG2の機能低下型変異はパーキンソン病の発症を遅らせる（最優秀発表賞の受賞） (2016)
  • Author(s): 赤司藍理、松尾洋孝、富山弘幸、佐竹渉、千葉俊周、尾上祐行、河村優輔、中山昌喜、清水聖子、崎山真幸、舩山学、清水徹、海田賢一、鎌倉惠子、戸田達史、服部信孝、四ノ宮成洋
  • Organizer: 第11回トランスポーター研究会年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-07-02 – 2016-07-03
• [Presentation] 尿酸トランスポーター遺伝子の研究から分かってきた尿酸関連疾患の分子病態と新規臨床分類 (2016)
  • Author(s): 松尾洋孝
  • Organizer: 第42回関東腎研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-06-25 – 2016-06-25
• [Presentation] 遺伝子研究から分かってきた高尿酸血症の病態：消化器の生理学的・病態生理学的役割を含めて (2016)
  • Author(s): 松尾洋孝
  • Organizer: 小児小腸内視鏡検討会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-06-16 – 2016-06-16
• [Presentation] Genome-wide association study of clinically-ascertained gout identifies multiple risk loci and its association with clinical subtypes (2016)
  • Author(s): Airi Akashi,Hirotaka Matsuo, Ken Yamamoto, Hirofumi Nakaoka, Akiyoshi Nakayama, Masayuki Sakiyama, Atsushi Takahashi, Takahiro Nakamura, Yuki Tanahashi, Nobuyuki Hamajima, Ituro Inoue, Michiaki Kubo, Kimiyoshi Ichida, Hiroshi Ooyama, Toru Shimizu, Nariyoshi Shinomiya
  • Organizer: The13th International Congress of Human Genetics
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 防衛医科大学校分子生体制御学講座
  • URL: http://ndmc-ipb.browse.jp/