2013 Fiscal Year Annual Research Report
アンジオポイエチン‐１を介した血管成熟化と特異化の分子機構の解明
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25293183
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中岡 良和 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90393214)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アンジオポイエチン１ / 静脈 / 静脈洞 / 血管新生 / 冠血管 / 動脈 / 血管成熟化 |
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| Research Abstract |
①心筋特異的Ang1欠損（Ang1CKO)マウスの解析による冠血管形成機構の解析：研究代表者らは心筋特異的angiopoietin-1(Ang1)欠損(Ang1CKO)マウスを作成・解析して、Ang1CKOマウスは冠静脈形成不全による胎生致死（E12.5-14.5）を呈すことを見出した。一方で、Ang1CKOマウスは冠動脈形成には異常を呈さなかった。Ang1CKOマウスの静脈形成不全の表現型を詳細に解析してその分子機構解明を本年は進めた。
（A)冠静脈内皮細胞の起源の検討：冠血管内皮の起源として静脈洞内皮がRed-Horseらにより2010年に報告されていたため、Ang1の受容体であるTie2陽性内皮細胞をβ-gal活性で追跡できるTie2-lacZ ノックインマウスからE10.5で静脈洞と心房を単離して、一方でE10.5の野生型又はAng1CKOマウス由来の心室・心外膜を単離して、両者を接着して3日間器官共培養した。野生型の心室にはTie2陽性内皮細胞の進入が見られたが、Ang1CKOマウス由来の心室にはその進入は見られず、Ang1はTie2陽性内皮細胞の静脈洞から心室筋内への遊走を正に制御することが分かった。
（B)静脈洞内皮細胞の細胞の特徴の解析：静脈洞内皮細胞を免疫組織学的に解析した結果、静脈マーカーの１つAPJに着目すると、APJ陽性細胞とAPJ陰性細胞の2種類から構成されることが判明した。この2種類の細胞集団のうち、静脈洞からはAPJ陰性細胞が発芽して心房さらには心室へと遊走・進入して、APJ陰性細胞は心房・心室由来のAng1に曝されてAPJ陽性静脈内皮に分化して冠静脈が形成されることを見出した。以上より、心筋から分泌されるAng1は静脈洞内皮の遊走と静脈分化を正に制御することで、冠静脈形成に必須の役割を担うことが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アンジオポイエチン1心筋特異的欠損（Ang1CKO)マウスの解析を通じて、心臓発生においてアンジオポイエチン１がどのような役割を担うかを上記のごとく分子機構の解明を詳細に進めている。冠静脈内皮細胞の起源についてもin vitro器官培養系を立ち上げて、静脈洞内皮であることも明らかに出来ている。冠静脈形成に心筋由来アンジオポイエチン１が重要であることは、世界に先駆けた発見であり大きな成果が出つつあると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
成体におけるアンジオポイエチン１の機能解析を下肢虚血時の血管新生モデルで今後は詳細に解析を進めて、アンジオポイエチン1の担う成体と胎生期での機能の差異をアンジオポイエチン１の血管平滑筋特異的薬剤誘導性欠損マウスの解析を通して明らかにして行きたい。さらに、COMP－Ang1血管平滑筋特異的過剰発現マウスの系も立ち上げており、その過剰発現モデルからも血管恒常性維持におけるアンジオポイエチン１の機能も明らかにしたいと考える。
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[Journal Article] Tocilizumab for the treatment of patients with refractory takayasu arteritis.2013
Author(s)
Nakaoka Y, Higuchi K, Arita Y, Otsuki M, Yamamoto K, Hashimoto-Kataoka T, Yasui T, Ikeoka K, Ohtani T, Sakata Y, Shima Y, Kumanogoh A, Yamauchi-Takihara K, Tanaka T, Kishimoto T, Komuro I.
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Journal Title
International Heart Journal
Volume: 54
Pages: 405-411
Peer Reviewed
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[Journal Article] Angiopoietin-1 guides directional angiogenesis through integrin αvβ5 signaling for recovery of ischemic retinopathy.2013
Author(s)
Lee J, Kim KE, Choi DK, Jang JY, Jung JJ, Kiyonari H, Shioi G, Chang W, Suda T, Mochizuki N, Nakaoka Y, Komuro I, Yoo OJ, Koh GY.
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Journal Title
Science Translational Medicine
Volume: 5
Pages: 10.1126
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Tocilizumab Ameliorates Vascular Inflammation and Clinical Symptoms in the Patients with Takayasu Arteritis Refractory to Glucocorticoids
Author(s)
Yoshikazu Nakaoka, Yoh Arita, Kaori Higuchi, Takahiro Hashimoto-Kataoka, Taku Yasui, Yasushi Sakata, Keiko Yamauchi-Takihara, Tadamitsu Kishimoto, Issei Komuro
Organizer
第30回国際心臓研究学会（ISHR）日本部会総会
Place of Presentation
La Valencia Hotel, San Diego, USA
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[Presentation] Angiopoietin-1 secreted from myocardium is essential for the formation of coronary veins in the developing heart
Author(s)
Yoh Arita, Yoshikazu Nakaoka, Taichi Matsunaga, Hiroyasu Kidoya, Kohei Yamamizu, Yuichiro Arima, Kaori Higuchi, Takahiro Hashimoto, Kuniyasu Ikeoka, Taku Yasui, Koichi Nishiyama, Hiroki Kurihara, Keiko Yamauchi-Takihara, Hiroyuki Yamagishi, Nobuyuki Takakura, Naoki Mochizuki, Gou Young
Organizer
第30回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会総会
Place of Presentation
La Valencia Hotel, San Diego, USA
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[Presentation] Angiopoietin-1 Derived from Vascular Smooth Muscle Cells is Essential for Arteriogenesis after Hindlimb Ischemia
Author(s)
Kuniyasu Ikeoka, Yoshikazu Nakaoka, Takashi Sonobe, Kaori Higuchi, Yoh Arita, Takahiro Hashimoto-Kataoka, Taku Yasui, Takeshi Masaki, Stephan Offermans, Keiko Yamauchi-Takihara, Mikiyasu Shirai, Issei Komuro
Organizer
第78回日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
東京国際フォーラム(東京都千代田区)
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