骨格系の分子制御機構の解明とその異常による病態の治療法の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293215
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 松本 俊夫 徳島大学, 藤井節郎記念医科学センター, 副理事 (20157374)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (80263812) ; 福本 誠二 徳島大学, 藤井節郎記念医科学センター, 特任教授 (30202287)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 遺伝子 / シグナル伝達 / 脂質 / 老化

Outline of Annual Research Achievements

骨格系の分子制御機構の解明を通じ、その異常に基づく代謝性骨疾患、エネルギー代謝異常症、骨髄増殖性疾患、転移性骨腫瘍などの病態および発症機構の解明を進めることで、骨格系と骨髄造血系の相互連関に基づく難治性病態に対する新しい治療法の開発に繋げることを目的として以下の二つの課題の解明を進めた。
1. IL-11/Wntシグナル系による骨芽細胞・脂肪細胞分化の制御機構の解明：IL-11全身性欠損マウスの解析を更に進め、骨芽細胞分化の抑制による骨形成抑制、および脂肪細胞分化の促進による脂肪組織の肥大化、これに伴う炎症性サイトカインの発現増加を介するインスリン抵抗性や耐糖能低下を認めた。そこでその機序を解明するため、IL-11 floxマウスとosteocalcin-Creマウス、adiponectin-Creマウスと掛け合わせ骨芽細胞或いは脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスの作成を進めた。骨芽細胞特異的IL-11欠損マウスとしてより早期分化段階の骨芽細胞から欠失するosterix-Creマウスも入手し掛け合わせを進めた。しかし解析可能な数のホモ欠損マウスの作成には未だ至らず、なお各種の改良を試みつつ妊娠・出生率の向上に努めている。
2. 多発性骨髄腫と骨芽・破骨細胞との相互連関の解明および治療法の開発：骨髄腫細胞と骨芽・破骨細胞との相互作用により骨髄腫細胞のPim-2発現が高まり、これが骨髄腫の生育を維持し薬剤抵抗性を高めると共に、骨芽細胞でも増加するPim-2により骨芽細胞分化が強力に抑制される。そこでSCID-rabモデルを用いin vivoでの検討を進め、Pim-2阻害薬が骨芽細胞分化・骨形成を促進すると共に骨髄腫の進展を強力に抑制することを見出し、新たな治療薬としての応用への道を開いた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma. (2015)
  • Author(s): Hiasa M, Teramachi J, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki H, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D, Nakao M, Tanaka E, Hamada K, Sano S, Itoh K, Matsumoto T, Abe M.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 29 Pages: 207-217
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by blockade of monocarboxylate transportation. (2015)
  • Author(s): Hanson DJ, Nakamura S, Amachi R, Hiasa M, Oda A, Tsuji D, Itoh K, Harada T, Horikawa K, Teramachi J, Miki H, Matsumoto T, Abe M.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 6 Pages: 33568-33586
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcilytic Ameliorates Abnormalities of Mutant Calcium-Sensing Receptor (CaSR) Knock-In Mice Mimicking Autosomal Dominant Hypocalcemia (ADH). (2015)
  • Author(s): Dong B, Endo I, Ohnishi Y, Kondo T, Hasegawa T, Amizuka N, Kiyonari H, Shioi G, Abe M, Fukumoto S, Matsumoto T.
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: 30 Pages: 1980-1993
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Effect of Discontinuing Treatment With Blosozumab: Follow-up Results of a Phase 2 Randomized Clinical Trial in Postmenopausal Women With Low Bone Mineral Density. (2015)
  • Author(s): ecknor CP, Recker RR, Benson CT, Robins DA, Chiang AY, Alam J, Hu L, Matsumoto T, Sowa H, Sloan JH, Konrad RJ, Mitlak BH, Sipos AA.
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: 30 Pages: 1717-1725
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A randomized, double-blind phase 2 clinical trial of blosozumab, a sclerostin antibody, in postmenopausal women with low bone mineral density. (2015)
  • Author(s): Recker RR, Benson CT, Matsumoto T, Bolognese MA, Robins DA, Alam J, Chiang AY, Hu L, Krege JH, Sowa H, Mitlak BH, Myers SL.
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: 30 Pages: 216-224
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Pivotal role of TAK-1 in tumor growth and bone destruction in myeloma: therapeutic impact of TAK-1 inhibition. (2015)
  • Author(s): umpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Tatsuji Haneji, Toshio Matsumoto and Masahiro Abe.
  • Organizer: Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Seattle, WA. (USA)
  • Year and Date: 2015-10-09 – 2015-10-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] RAIL is not a proapoptotic but rather anti-apoptotic mediator for osteoclasts to stimulate their differentiation and survival. (2015)
  • Author(s): Hirohfumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Ryota Amachi, Masahiro Hiasa, Keiishiro Watanabe, Singen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe.
  • Organizer: Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Seattle, WA. (USA)
  • Year and Date: 2015-10-09 – 2015-10-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Spaceflight Bone Atrophy-Problem Solved? (2015)
  • Author(s): Adrian LeBlanc, Toshio Matsumoto, Jeffrey Jones, Jay Shapiro, Thomas Lang, Linda Shackelford, Scott M. Smith, Harlan Evans, Elisabeth Spector, Robert Ploutz-Snyder, Jean Sibonga, Joyce Keyak, Toshitaka Nakamura, Kenjiro Kohri, Hiroshi Ohshima, Gilbert Moralez.
  • Organizer: Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Seattle, WA. (USA)
  • Year and Date: 2015-10-09 – 2015-10-12
  • Int'l Joint Research