2016 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of a novel mouse colon cancer disease model with different genome instability useful for subclass classification
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25293284
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kure Medical Center |
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Principal Investigator |
檜井 孝夫 独立行政法人国立病院機構(呉医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (10444689)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / マウスモデル / Kras / TGFbeta |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では私共がこれまでに確立した自然発生による左側大腸癌（CIN型）モデルや右側大腸癌（MSI型）モデルを応用して、これらのモデルでノックアウトされているApcに加え、Kras, TGFβIIR，Ptenなどの別の大腸癌発癌ドライバー遺伝子を1つ追加してノックアウトした複合的遺伝子改変マウスを作製した。同時に新規大腸上皮特異的Cre発現誘導マウス（CDX2P-Cre-ER）を作製し、左側大腸型でホモのダブルノックアウトマウスを作製した。これらのマウスにおいて病態の経過観察後、腫瘍細胞（原発巣、転移巣）を回収した。マイクロアレイ法を用い、腫瘍間の遺伝子発現プロファイルを比較、転写産物の発現変化を示した遺伝子をバイオマーカー候補遺伝子として絞り込んだ。
変異型Krasに関しては、Kras変異型マウスとKras野生型マウスを作製し比較した。Kras変異型腫瘍でGlut1転写産物とタンパク発現が増加しており、大腸癌細胞株やヒト大腸癌の免疫染色でGLUT1の発現がKRAS変異と有意に相関した。逆に、変異型Krasmマウスの腫瘍では、Rcan2（regulator calcineurin 2）が発現抑制されており、RCAN2は、腫瘍先進部での細胞増殖抑制に関与する癌抑制遺伝子として機能している可能性が示唆された。またRCAN2ならびにそれが制御するCalcineurin-NFAT経路はKRAS変異型大腸癌の新規分子治療の標的となりうることが示唆された。
TGFbRII欠損モデルでは、GsdmcがTgfbr2変異に伴い発現亢進していた。またGSDMCは大腸癌の発癌過程で発現し、細胞増殖を亢進している癌関連遺伝子であることが示唆され、GSDMCは、TGFBR2変異大腸癌の新規分子治療の標的となりうることが示唆された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Gasdermin C Is Upregulated by Inactivation of Transforming Growth Factor β Receptor Type II in the Presence of Mutated Apc, Promoting Colorectal Cancer Proliferation.2016
Author(s)
Miguchi M, Hinoi T, Shimomura M, Adachi T, Saito Y, Niitsu H, Kochi M, Sada H, Sotomaru Y, Ikenoue T, Shigeyasu K, Tanakaya K, Kitadai Y, Sentani K, Oue N, Yasui W, Ohdan H.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11
Pages: e0166422
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] KRAS mutation leads to decreased expression of regulator of calcineurin 2, resulting in tumor proliferation in colorectal cancer.2016
Author(s)
Niitsu H, Hinoi T, Kawaguchi Y, Sentani K, Yuge R, Kitadai Y, Sotomaru Y, Adachi T, Saito Y, Miguchi M, Kochi M, Sada H, Shimomura M, Oue N, Yasui W, Ohdan H.
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Journal Title
Oncogenesis.
Volume: 5
Pages: 8
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Increased Calcineurin A Expression Is Associated with a Lower Relapse-Free Survival Rate after Colorectal Cancer Surgery.2016
Author(s)
Niitsu H, Hinoi T, Sentani K, Mukai S, Adachi T, Saito Y, Miguchi M, Kochi M, Sada H, Oue N, Yasui W, Ohdan H.
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Journal Title
Pathobiology
Volume: 83
Pages: 308-15
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Regulation of multidrug resistance 1 expression by CDX2 in ovarian mucinous adenocarcinoma.2016
Author(s)
Koh I, Hinoi T, Sentani K, Hirata E, Nosaka S, Niitsu H, Miguchi M, Adachi T, Yasui W, Ohdan H, Kudo Y.
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Journal Title
Cancer Med
Volume: 5
Pages: 1546-55
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mouse model of proximal colon-specific tumorigenesis driven by microsatellite instability-induced Cre-mediated inactivation of Apc and activation of Kras.2016
Author(s)
Kawaguchi Y, Hinoi T, Saito Y, Adachi T, Miguchi M, Niitsu H, Sasada T, Shimomura M, Egi H, Oka S, Tanaka S, Chayama K, Sentani K, Oue N, Yasui W, Ohdan H.
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 51
Pages: 447-57
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] CDX2P-CreERT2:Apcflox/flox;KrasG12D マウスモデルを用いた大腸癌発生速度の検討2016
Author(s)
河内雅年, 檜井孝夫, 安達智洋, 斎藤保文, 三口真司, 新津宏明, 佐田春樹, 坂本直也, 仙谷和弘, 大上直秀, 安井弥, 大段秀樹
Organizer
第27回日本消化器癌発生学会
Place of Presentation
鹿児島
Year and Date
2016-09-15 – 2016-09-16
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